泡沫硬化疗法的历史、现状和未来
武警广东省总队医院介入放射科 李 龙
南方医科大学南方医院介入治疗科 李彦豪
、前言
静脉系统的常见病和多发病主要包括各部位的静脉曲张和静脉畸形，其发病率较高并以较严重的临床症状困扰着患者。使用硬化剂治疗静脉曲张和血管畸形已经有150多年的历史。液体硬化剂注入病变血管后，迅速被血液稀释并被血流冲走，使得液体硬化剂的效力低下，需要使用大量浓缩的硬化剂以达到所期望的较大面积的内皮损伤。因此，长期以来硬化疗法仅为外科手术的辅助治疗措施。两种最常用而且最有效的在欧美市售的硬化剂——十四烷基硫酸钠和聚多卡醇均曾被作为清洁剂使用，都易于与空气混合形成泡沫。泡沫硬化剂注入病变血管后，可将相当于本身容量（气体＋液体硬化剂）的血液从血管腔内排挤出去，而且不易被血液稀释和和被血流冲走，因此与血管内皮的接触面积增大且接触时间延长，提高了疗效却减少了硬化剂的用量从而降低了毒副反应。同时，泡沫硬化剂可迅速诱发血管痉挛，进一步增强了硬化效力。随着泡沫硬化剂的广泛应用，液体硬化剂的局限性已经在很大程度上得以克服。泡沫硬化疗法以其高效、快捷、安全、平价的特点成为静脉学领域近十年来最重要的发展之一，一般认为其将在静脉曲张和血管畸形的治疗中居于主导地位。本文对泡沫硬化疗法的历史、现状和未来作一简要综述。
二、定义
（一）硬化疗法
硬化疗法是通过硬化剂的直接化学刺激作用导致的蛋白质变性引起明显的血管内皮损伤，继而发生内皮剥脱和胶原纤维收缩，血管最终转化为纤维条索而永久地闭塞，从而达到祛除病变血管的目的。这一过程称之为硬化。硬化治疗的目的不仅仅是使血管内形成血栓（血栓本身可能再通），而是最终转化为纤维条索。这种纤维条索不能再通，其功能效果相当于外科切除术[1-4]。
泡沫硬化剂是具有表面活性的液态溶液和气体组成的混合物。泡沫硬化疗法通过将泡沫硬化剂注射入曲张静脉或畸形静脉团使之闭塞而达到治疗静脉疾病的目的[4]。
与射频消融术和激光消融术等物理因素相对应，有人将硬化疗法称为化学消融术（chemical ablation），即通过注射化学药物达到祛除病变或治疗疾病的目的。
（二）硬化剂
硬化剂是指可引起不可逆的血管内皮细胞损伤、最终导致血管纤维化使血管腔闭塞的化学制剂（chemical agent）。
1．理想硬化剂的条件[1]
理想的硬化剂应具备以下条件[1]：
l 无全身毒性
l 在一定的阈限浓度之上才起作用，可通过稀释准确地控制硬化效果
l 与内皮接触需持续一定的时间才起作用，以致于对于血流淤滞的区域相对更为有效而对于血液快速的深静脉相对更为安全
l 不引起过敏反应
l 对最粗大的血管也具有足够的硬化作用，但溢出血管外时并不引起局部组织的损伤
l 不发生皮肤色斑或疤痕形成
l 不发生毛细管扩张性血管丛生
l 完全溶于生理盐水
l 注射时无痛
l 价格低廉
l 获美国食品药品管理局（United States Food and Drug Administration，FDA）批准
遗憾的是，符合上述条件的理想硬化剂是不存在的。清洁剂类硬化剂如十四烷基硫酸钠和聚多卡醇长期以来被公认为是首选的硬化剂类型，因为其副作用相对较小且疗效肯定。
2．硬化剂的分类及其作用机理
目前使用的硬化剂包括三种类型：渗透型硬化剂（osmotic sclerosant）、化学性硬化剂（chemical sclerosant）及清洁剂类硬化剂（detergent sclerosant）。
⑴ 清洁剂类硬化剂：
清洁剂类硬化剂均为表面活性剂，具有固定的亲水和亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使液体表面张力显著下降。常见的化学结构为脂肪酸盐、脂肪酸酯或脂肪醇醚，通过改变界面的能量分布在数秒钟内使细胞表面蛋白质析出，破坏细胞膜脂质双分子层，导致细胞膜破裂，这种作用可持续数分钟至数小时。清洁剂类硬化剂均具有良好的起泡性能。目前可供使用的清洁剂类硬化剂包括鱼肝油酸钠（sodium morrhuate）、乙醇胺油酸酯（ethanolamine oleate）、十四烷基硫酸钠（sodium tetradecyl sulfate，sodium 1-isobutyl-4-ethyloctyl sulfate）和聚多卡醇（polidocanol，hydroxy-polyethoxy- dodecane）。
① 鱼肝油酸钠：由从鳕鱼肝油（cod liver oil）中提取出的饱和和不饱和脂肪酸的混合物组成，从1920年代引入后一直沿用至今。由于应用非常广泛，具备所有安全性和有效性的必备条件，FDA免除其申报申请而批准在美国销售。但是，因为以下几个原因，鱼肝油酸钠并不是太理想的硬化剂：它是一种生物提取物而不是化学合成剂，其成分变化很大；对其分子结构的认识不完全，其长链上的一个重要的脂肪酸和脂肪醇可能与硬化作用无关；其溶液不稳定；溢出血管外可发生广泛的皮肤坏死，并可出现过敏反应[1]。
② 乙醇胺油酸酯：是由油酸和乙醇胺组成的化学合成剂，因亲水链长度较长使其极易溶解，也使细胞表面蛋白变性的能力减弱，所以其硬化效力较弱，需要高浓度的药物才能发挥硬化作用。过敏反应并不常见，但在食道静脉曲张注射乙醇胺油酸酯后有肺炎、胸膜渗出和其他肺部症状的报道。与鱼肝油酸钠一样，FDA免除其申报申请而批准在美国销售。乙醇胺油酸酯的主要缺点是粘滞性高，注射困难；具有产生红细胞溶血和血红蛋白尿的倾向，大剂量使用时偶可致肾功能衰竭；具有肺部并发症的可能；与其他硬化剂相比硬化效力相对不足[1]。
③ 十四烷基硫酸钠：是1946年Reiner首次描述的一种化学合成的表面活性剂。自1950年代以来被广泛使用，许多作者描述了它的安全性和效力。它是具有肥皂性质的一种碱金属（alkali metal）的长链脂肪酸。由1-异丁基-4-乙基硫酸钠组成，加入2%苯甲醇（作为麻醉剂）和磷酸盐缓冲液使之pH值为7.6。十四烷基硫酸钠是一种无粘性的低表面张力的清澈溶液，极易溶于血液中，注入血液后分布均匀。其作用机制为分解内皮细胞之间的胞间粘合质（intercellular cement）导致细胞呈斑片状脱落。内皮的破坏引起内皮下胶原纤维暴露。对损伤的应答包括血管痉挛和血小板聚集，随之发生使静脉消融的纤维化。过多的十四烷基硫酸钠迅速被血流稀释而失效，其后吸附于红细胞可导致溶血。FDA以前批准的十四烷基硫酸钠的版本是由Elkins Sinn制造和分销的。但是，2000年这种产品停止了生产。2005年Bioniche Pharma Group Ltd.（Inverin, Co. Galway, Ireland）获得FDA的批准以统一的名称“Sotradecol”进行十四烷基硫酸钠的销售和经营。也可使用TromboveinTM （Omega Pharmaceuticals Ltd, Montreal, Canada）和Fibro-VeinTM （STD Pharmaceutical Products Ltd. Hereford, United Kingdom）提供的十四烷基硫酸钠。Fibro-Vein可供使用的剂型包括浓度为0.5%、1%和3%的2-mL安瓿以及0.2%和3%的5-mL瓶[1-3]。 |