杨宁介入医学网

 
        临床试验（ClinicalTrial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和EAP临床试验。

载药微球 I期 临床试验

       包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。包括：耐受性试验：初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。 药代动力学试验：了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。







   一项被广泛引用的研究是Malagari 等人【10】探讨在BCLC分期中B期肝癌治疗，肝动脉化疗栓塞中化疗（TACE）的补充作用。有关这一研究非常重要。首次以随机对照的方式证明了化疗对肝癌的潜在有效性。因为近来证据表明，缺氧或肿瘤不完全栓塞是血管生成的潜在刺激因素。还没有任何文章提供一级证据确定肿瘤化学治疗的价值。假设由于药物洗脱微球TACE是标准化和可重复的，那么与非载药TACE治疗的比较可以很容易（readily）显示化学治疗的价值。

早期队列临床研究





Studies comparing conventional and drug-eluting beads transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients

Nicolini et al [免费文献链接]		DEB-TACE vs  cTACE	Doxorubicin Epirubicin	22 16	R	意大利
Frenette et al [文献链接]	2014	DEB-TACE vs  cTACE	Doxorubicin   Doxorubicin	35 76	R	美国
Song et al [文献链接]	2011	DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin or Epirubicin/Cisplatin	60 69	R	韩国
Sacco et al [ 文献 ]		DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	33 34	RCT	意大利
van Malenstein et al [免费文献链接]		DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	16 14	RCT	比利时
Lammer et al [ 免费文献链接 ]		DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	93 108	RCT	欧洲
Golfieri et al [ 免费文献链接 ]		DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Epirubicin	89 88	RCT	意大利
Golfieri et al [44]		DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	74 25	P	西班牙
Dhanasekaran et al [ 文献链接 ]	2010	DEB-TACE vs cTACE	Doxorubicin Doxorubicin/Cisplatin/Mytomicin-C	45 26	R	美国
Wiggermann et al [ 免费文献链接 ]		DEB-TACE vs  cTACE	Epirubicin Cisplatin	22 22	R	德国
Recchia et al [文献链接 ]		DEB-TACE vs  cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	35 70	P	意大利
Megìas Vericat et al [ 文献链接 ]		DEB-TACE vs  cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	30 30	R	西班牙
Roman Kloeckner 【免费文献 】	2015	DEB-TACE vs  cTACE	Doxorubicin Doxorubicin	154 520	P	德国

 R: Retrospective; RCT: Randomizes controlled trial; P: Prospective

 

Johannes Lammer, MD, FSIR, EBIR, FCIRSE 是奥地利 维也纳大学医学院退休教授。自2005年任该校心血管和介入放射科教授至2015年。他是很多国际医学会的名誉会员。

FSIR：Finnish Society of Interventional Radiology；Fellow of Society of Interventional Radiolgoy
EBIR：European Board of Interventional Radiology
FCIRSE：欧洲心血管和介入放射学会会员

为了比较载药微球TACE和常规碘油TACE的安全性和有效性，Lammer 【11】领导了第一个关于荷载表阿霉素的载药微球(DC-Bead）临床随机对照研究，即所谓PRECISION V Study
】

19个中心 ，5个国家（法国、德国、瑞士、奥地利和希腊）

Katerina Malagari，University of Athens, Athens, Greece	Thomas Vogl，Goethe University, Frankfurt, Germany	Frank Pilleul，Department of Gastro-Intestinal Imaging. University Hospital，Lyon – France	Professor Anthony Watkinson，Consultant Interventional Radiologist, The Royal Devon and Exeter Hospital, UK
Michael Pitton，Guttenberg University, Mainz, Germany	Thomas Gruenberger，Medical University Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria	Universitätsspital Zürich, Zürich, Switzerland	Cisanello University Hospital, Pisa, Italy
Patrick Chevallier，Hôpital Archet II, Nice, France	Medical University Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090 Vienna, Austria	Jerome Dumortier，Hospices Civils de Lyon, CHU, Hopital Edouard Herriot, Lyon, France	Marcus Schuchmann，Guttenberg University, Mainz, Germany

两组治疗间隔为2个月，最多接受三次TACE，在第6个月随访。栓塞终点是栓塞显影剂，在肝左或肝右动脉的2、或3级分支停滞。




主要疗效终点

肿瘤反应率（EASL标准）由MRI评价（poiled gradient-echo T1-weighted sequence 和 fast spin-echo T2-weighted sequence with fat suppression. A dynamic multiphasic, contrast-enhanced, spoiled gradient-echo T1-weighted sequence with arterial, portal, equilibrium, and delayed phase was performed. ），双盲独立评估。

术前MRI	术前MRI
完全缓解	完全缓解

Precision V 临床实验显示 6个月的肿瘤反应率（p=0.11）

EASL criteria: 1. complete response (CR)—complete disappearance of all known viable tumor (assessed via uptake of contrast in the arterial phase of the MRI scan) and no new lesions.  2. partial response (PR)—50% reduction in viable tumor area of all measurable lesions 3. stable disease (SD)—all other cases; progressive disease (PD)—25% increase in size of one or more measurable lesions or the appearance of new lesions 4. Objective response (OR) was defined as CR + PR 5. disease control (DC) as CR + PR + SD

LOCF（ last-observation-carried-forward）：末次观测值结转法

        为处理在一个点后疗效收集中断的情况，一个被广泛使用的方法是沿用末次观测值结转（Last observation carried forward, LOCF）的方法。这一分析采用最后一次得到的疗效反应作为其自身的终点，不一定要遵循具体的研究时点。


所有病人在6个月时的完全反应、客观反应率和疾病控制率

cumulative number [%] of patients

advanced disease  分层后的病人完全反应率、客观反应率和疾病控制率

cumulative number [%] of patients

DC-Bead 统计学上证实，对于晚期BCLC - C期的病人，在客观反应率（p=0.038）和疾病控制率（p=0.026）上优于c-TACE

c-TACE vs DEB-TACE 

DEB显著改善药物相关性副作用73%，p=0.0001；其它不良反应概况（Adverse events profiles）也类似 ； Lammer J et al. Cardiovasc Int Radiol 33 (1) 41-52

1. 统计学上客观反映率比较cTACE，DC-Bead的优势没有得到证实。

2. 高反应率（Higher response rate）DC-Bead超过cTACE。

3. 值得注意的是尽管较高的表阿霉素的平均总剂量，但肝毒性显著的减少，比较cTACE，经治医生可以应用较高剂量的表阿霉素。

4. “脱发"，化疗最常见的并发症DC-Bead 病人几乎没有

5. TACE的优势可以治疗更为晚期的病人

6. 不能耐受cTACE的病情较重的病人，将从DEB-TACE中获益。


以上是DC-Bead 的客观反应率，那么Hepasphere 又如何呢？



意大利Grosso 等人进行了一项50例不可切除肝癌的多中心的研究【11】。其中92%为Child - Pugh A，50mg表阿霉素/次，部分多次治疗。客观反应率（mRECIST）在第六个月为77.4%。

Grosso等人的多中心经验表明Hepasphere，容易使用，较好的耐受性，较低的并发症发生率和令人期待的肿瘤反应率。

Grosso 等人的研究虽然现在看来有些早期和初步的研究，但在当时给人们留下一些关键的信息包括：

HepaSphere/多柔比星载药微球

• 安全
• 耐受
• 有效

1. 与DC-Bead比较，HepaSphere/多柔比星在相似的病人中有相似的客观反应率。
2. 若重复治疗，HepaSphere/多柔比星严重并发症发生率低
3. HepaSphere的实验比DC-Bead 实验应用的剂量低
4. 每次治疗仅仅需要一个安瓶

术前	第一次术后3个月
第二次栓塞术前	第二次栓塞术后3个月

几个临床试验的比较

1. Grosso et al. “Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma with Drug-Eluting Microspheres: Preliminary Results from an Italian Multicentre Study.” Cardiovasc Intervent Radiol 2008; 31:1141-49. （4个中心，非随机和非对照研究，表阿霉素或阿霉素 mRECIST标准 2. Lammer et al. “Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of the Precision V Study.” Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33:41-52. 23个中心，随机对照  多柔比星 EASL 标准

完全缓解



DEB-TACE的结果