药物的选择栓塞剂的选择
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栓塞剂的选择(5)

时间:2014-05-22 12:23来源:未知 作者:Mr.Editor
133 Lipiodol 经过肝动脉栓塞历史的沉淀,最终碘油和微球成为文献中主要研究的栓塞剂,也成为大多数介入放射科医生最终的选择。没有随机对照的、大样本多中心的临床实验来评估栓塞或化疗性栓塞疗效。因此,在药物洗
 133Lipiodol

 

       经过肝动脉栓塞历史的沉淀,最终碘油和微球成为文献中主要研究的栓塞剂,也成为大多数介入放射科医生最终的选择。没有随机对照的、大样本多中心的临床实验来评估栓塞或化疗性栓塞疗效。因此,在药物洗脱微球出现之前,一种栓塞剂超过另外一种栓塞剂仅仅是一种推测或传说。

 

DC-bead
 

        随着历史的前进,人们对肝动脉栓塞剂研究的脚步并没有停止,新的栓塞剂的发明,验证也层出不穷,包括放射微球,校准微球,膨胀微球,而它们之中最为广泛讨论的是最新的药物洗脱微球DC-bead。  

       这种被称为DEB的新的栓塞剂是可携带化疗药物的聚乙烯醇珠(直径:500-700微米)。它被专门设计可以用缓慢的速率释放化疗药物栓塞剂。加载珠(DEB)先在体外对化疗药物进行吸收,肝动脉注射后的DEB可以在在肿瘤血管床内和持续控制释放,达到增加药物在肿瘤内的浓度目的。DEB对阿霉素的吸收是一个积极的离子交换过程,取决于药物浓度和珠子大小,超过99 %药量可以在几个小时内被加载珠所吸收[26] 。这一点对临床应用非常重要,因为吸收药物的加载珠进入肝动脉后,事实上几乎所有的药物吸收在珠内,没有留在溶液内进入体循环。因此,除了增加持续缺血的时间,同时提高药物输送到肿瘤的浓度和降低全身毒性。此外,因其固有的特性不需使用碘油[27] ,因此残余肿瘤的CT成像可以轻松完成。

        一项DEB装载阿霉素临床试验共完成27例TACE,结果表明,外周血阿霉素的峰值浓度,DEB治疗的患者(78.97 ± 38.3微克/毫升)比常规TACE组(895.66 ± 653.11毫微克/毫升,N=5例; P值=0.001)低 ,和较低的AUC (p值= 0.005 )[28] 。同样,阿霉素-DEB肝动脉栓塞化疗 I / II 期临床试验的的PR和CR (实体瘤反应评价[ RECIST ]修改标准)分别为63%和7 %,没有发生治疗相关的死亡[29] 。但是,由于DEB不吸收性可引起持续缺血性肝脏损伤,可能增加脓肿形成风险[30] 。此外,肝动脉栓塞化疗后肝功能恶化(非肿瘤组织继发缺血性损伤)很可能比常规TACE更多,DEB可能会造成更多的副作用。成本效能分析也是必要的,因为目前国外DEB栓塞的成本高于常规化疗6-8倍[1,30] 。

        在一项62例肝癌,141次DEB装载阿霉素栓塞队列研究中[31] ,随访9个月,持续的客观反应(欧洲肝研究协会[ EASL ]标准)为80.7% ,累计CR为12.2 % 。这些结果提示DEB有可能改善常规TACE的结果,后者其累积CR为6%。

 

       栓塞治疗作为肿瘤治疗手段之一,被报道应用于全身多处部位的肿瘤。这其中包括肾癌、肺癌、骨肿瘤、前列腺肿瘤和颈部肿瘤等。然而,栓塞治疗应用最广泛的部位仍然是肝脏部位的肿瘤,而DC Bead最初被批准作为栓塞剂也是应用于肝脏肿瘤的栓塞治疗。通过对DC Bead大小的选择、栓塞所用剂量(完全栓塞或部分栓塞)的选择及DC Bead携带药物类型与剂量的选择,DC Bead为临床医生提供了肿瘤局部治疗的可重复性。

       在涉及肝癌与结肠癌肝转移的治疗中,已经有多篇应用DC Bead的研究报告。同时,DC Bead的应用也扩大到其它一些肿瘤的治疗,包括胆管癌、神经内分泌肿瘤及乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、视神经恶性肿瘤所导致的转移性肝癌。由于在肝癌与结肠癌肝转移的治疗中,应用DC Bead的TACE与传统的TACE相比展示了良好的安全性和有效性,促使研究者开展了有关DC Bead在其它肿瘤中应用的多个小型临床研究。而正是这些研究的结果推动了DC Bead在其它肿瘤中应用。目前,有关DC Bead应用的重要研究数据来源于一个Ⅱ期随机对照试验PRECISIONⅤ,有关此试验的详细报告会马上发表。

        随着越来越多关于DC Bead最佳技术的临床数据发表,同时DC Bead与药物的这种结合需要充分反应以发挥其效力,因此,预装的药物洗脱DC Bead提供给临床医生以获得操作的方便与治疗时间的缩短。DC Bead也可以与其它手段联合治疗患者,诸如:

 (1) 与外科手段联合:相关研究已经开展,用于肝移植中评估药物洗脱的DC Bead的作用或者使用DC Bead降低患者的分期以获得外科切除,上述DCBead的作用均被认为具有明确治疗作用;
(2)应用DC Bead的TACE联合射频消融术也被认为有助于患者的治疗,在最大程度杀灭肿瘤的效果上,这种联合治疗已经有了一些令人鼓舞的结果发表;
 (3)放疗装置的联合:放疗装置诸如钇90球被认为未来很有前景的放疗手段,如果DC Bead与之联合使用,在提高药物敏感方面可能会有潜在帮助;
  (4)与化疗药物和生物制剂的联合:在处理肿瘤潜在转移时,使用化疗作为全身系统治疗是需要的。特别是在结肠癌肝转移的患者中,有关伊立替康洗脱的DC Bead联合应用标准全身化疗的研究已经开展。同时,应用DC Bead的TACE、阿霉素及索拉非尼(一种口服的多靶目标激酶受体阻滞剂)治疗肝细胞肝癌的方案于2009年开始进行研究。这些研究中的一些方案都包括了部分生物制剂,例如贝伐单抗(血管内皮生长因子单克隆抗体),它可用于对抗肿瘤栓塞后的血管内皮生长因子;

       DC Bead中的药物联合:在遥远的未来,或许通过DC Bead上不同洗脱药物的协同作用可以提供更有效的治疗。目前,至少在体外的一些早期研究预示了这种可能性,因为大多数化学治疗成分组成的混合型药物通常作用于肿瘤细胞的不同生化途径。一种尤其具有吸引力的方案是细胞毒药物,如阿霉素,与某种化合物的联合应用。此种化合物可以阻断HIF-1а的上调表达,而后者可以启动细胞在血管阻断时缺氧状态下的生存机制。


        此外,使用药物洗脱的DC Bead进行局部治疗并非仅限于通过肿瘤的滋养动脉应用于肿瘤的治疗。大量文献数据支持DC Bead在人体内使用的安全性、有效性,其具备的局部药物输送机制也获得明确支持。在外科手段切除肿瘤后,DC Bead可以作为外科辅助手段用于肿瘤切除边缘的多点注射,其可以作用于肿瘤细胞的微卫星灶。特别是在某些弥漫性生长的肿瘤,例如脑胶质瘤中。临床前期研究表明在这些区域应用伊立替康洗脱的DC Bead,其作用是富有成效的,相关临床评估计划将在2009年开展。在某些情况下,药物洗脱的DC Bead被一些权威认定为药物,把它与医疗装置对立起来,认为它除了具备调节药物释放作用外,不再具有其它物理性功能。因此DC Bead有可能花费更多以获得产品使用许可。从而导致需要更多昂贵的临床评估及五年以上的观察期才有可能获得临床使用。

        DC BeadTM[7]是经过磺酸基修饰的聚乙烯醇(PVA)聚合水凝胶微球,是第一个成功应用于临床的DEB。该微球于2002年在欧洲上市,并被FDA 批准用于富血管瘤和动静脉畸形的栓塞治疗。采用反相悬浮自由基聚合法(inverse suspension free-radical polymerisation)制备,制得DC Bead 的粒径及分布与稳定剂用量、PVA 分子量及浓度有关。Biocompatibles 公司的产品有多种不同粒径,分别为700~900μm(绿色)、500~700μm(红色)、300~500μm(蓝色)、100~300μm(黄色)等。其磺酸基团可通过电荷吸附作用将钠离子与溶液中带正电荷的离子进行交换,将DC Bead浸入带正电荷的化疗药物(如阿霉素)溶液中,就会吸附结合上该化疗药物,并通过离子交换机制持续缓慢地释放药物。适合负载的药物包括蒽环类抗肿瘤盐酸盐药物(如阿霉素、表阿霉素和柔红霉素)和喜树碱类衍生物(如伊立替康和拓扑替康)。药物负载效率极高(大于99%),每毫升微球可携带37.5mg的阿霉素和50mg伊立替康,常用量的微球能够携带足够治疗剂量的化疗药物。

        Lewis[7]等通过体外实验、动物实验发现DC Bead通过离子交换机制释放药物。载阿霉素DEB(DEBDOX)在纯水中基本不释放药物,但随着溶液中离子强度增加(如氯化钠浓度增加),释药速率也逐渐增大。DEB化疗栓塞(DEB-TACE)与传统化疗栓塞法(将阿霉素乳化于碘化油后肝动脉注射,再采用明胶海绵进行栓塞)药动学特征[8]有显著性差异。肝癌患者人体试验显示,DEB-TACE与c-TACE平均给药剂量分别为(106.4± 37.2)mg与(70.0±11.2)mg时,给药5min之内,两种治疗方法外周血药浓度均达到峰值Cmax,但是前者Cmax仅(78.97±38.3)ng/mL,后者Cmax为(2341.5±3951.9)ng/mL,;给药后7天,c-TACE的AUC(药时曲线下面积)(1812.2±1093.7)ng/mL²min,而DEB-TACE 仅(662.6±417.6)ng/mL²min。可见,无论Cmax还是AUC,DEB-TACE法均显著低于c-TACE。由于DE 化疗栓塞法降低了外周血药浓度,从而减少了药物全身不良反应。



       I/II 期临床的研究证明了阿霉素DEB 的安全性及有效性[9]。Lammer J[10]的一项欧洲地区做的DEB-TACE 与常规TACE( c-TACE) 的前瞻性随机对照研究,即PRECISION Ⅴ研究表明使用DEBDOX栓塞组患者的肝脏毒性和全身副反应均低于c-TACE 组。在总体上DEB-TACE 虽优于传统的TACE,但差异无统计学意义(P=0.11); 然而,在重症患者(Child-Pugh B 级、体能评分1 分、双叶病灶或复发性癌症)中,DEB-TACE 组表现出了更高的完全缓解率(25.4% vs 13.9%,P=0.091)、客观缓解率(52.4% vs 34.7%,P=0.038)及疾病控制率(63.5% vs 44.4%,P=0.026)。 DC Bead应用[11]越来越广泛,载阿霉素DC Bead(doxorubicin loaded DC Bead) 除应用于各期原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)外,载伊立替康DC Bead (irinotecan loaded DC Bead)治疗大肠癌转移肝癌初步证实也是安全、有效的;在其它动物实验研究中[12, 13],DEB 还用于脑胶质瘤、胰腺癌及直肠癌的腹膜转移治疗,并显示了良好的效果。

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