全身系统治疗
激素类药物和传统的体外放射疗法对于HCC并无明显生存获益。针对7项RCT共898例患者的套萃分析比较了他莫昔芬（Tamoxifen)和保守治疗的差异。结果表明，他莫昔芬治疗既无抗肿瘤活性也无生存获益(1 iiA)[ 33]。此后报道的两项大型RCT[106，107]也均未发现他莫昔芬的生存获益。因此，这一治疗药物在晚期HCC治疗方面的结果令人失望。
目前共有9项RCT对系统（全身或静脉）化疗的作用进行了评价[33]。体外和体内试验中活性最强的药物为阿霉素和顺铂。己有临床试验对阿霉素系统化学治疗1000多名患者的效果进行了评价，结果表明部分缓解率在10%左右，未发现任何有关生存优势的证据(1iiA)[ 33,47]。香港研究组报告了一项顺铂/干扰素-α 2b/阿霉素/氟尿嘧啶(PIAF)联合化疗[108]与阿霉素单药治疗比较的大型RCT。PIAF方案的客观缓解率为20.9%，而阿霉素组为10.5%。PIAF和阿霉素组的中位生存时间分别为8.67月和6.83月，无显著组间差异。与阿霉素相比， PIAF方案的骨髓毒性发生率明显升高。PIAF方案组的治疗相关死亡率为9%，主要原因为HBV再激活和肝衰竭。因此，系统性化疗不适于治疗HCC，而广泛的毒性作用也使其很难作为临床试验的对照药物。
有关干扰素和奥曲肽的初步研究取得了令人鼓舞的效果，但缺乏后续研究的进一步验证。相关的3项治疗晚期HCC的III期研究已经完成，结果均为阴性。迄今为止HCC研究领域最大规模的RCT比较了Seocalcitol(一种维生素D样抗增殖分子)与安慰剂治疗746名患者的差异，研究结果显示总体生存时间并不存在明显组间差异( Seocalcitol组9.6月，安慰剂组9.2月)[ 109]。
一项纳入446例患者的临床试验比较了胸苷合成酶抑制剂诺拉曲特(Nolatrexed)与系统性阿霉素治疗的差异，结果仍为阴性(中位生存时间分别为5月和7.5月)[ 110]。最后，一项大型多中心RCT同样报告了有关微管抑制剂(T-67，来自Tularik公司)的阴性研究结果[111]。
HCC的分子靶向治疗：索拉非尼 对HCC分子发病机制的不断认识和分子靶向药物在肿瘤领域的逐渐应用，为HCC这一复杂恶性肿瘤的治疗开辟了令人鼓舞的新趋势(见综述[39，112])。表5总结了目前通过相关II期和III期临床试验进行测试的HCC分子靶向药物。绝大多数治疗以阻断细胞增殖和生存相关信号传导通路为目的。其他药物则依赖于阻断生长因子或者与疾病播散相关的信号通路(即，血管生成，端粒酶活化)等。
目前正在研究的大多数药物都是通过阻断细胞膜酶氨酸激酶受体(TKRs)而发挥作用。这些受体的配体包括EGF， PDGF， VEGF和HGF等。这些配体可以激活RAS/MAPK信号传导通路并且诱导AP1基因家族的转录，例如c-fos和c-jun等诱导细胞增殖的关键因子。与其他恶性肿瘤相似，受体(尤其是EGFR)本身的体细胞突变(somatic mutations)也同样可致该信号通路的持续激活A[25]。另外，抑癌基因的失活，如RASS-FR1和NORE1，在晚期HCC中也非常普遍[39]。此外，这些生长因子还可诱导PI3K/Akt/mTOR信号通路或者HGF/c-met通路的活化[39]。
III期临床研究：索拉非尼
索拉非尼(多吉美)是一种口服多激酶抑制剂，对多种酪氨酸激酶(VEGFR2， PDGFR，c-Kit受体)和丝氨酸/苏氨酸激酶( b-Raf， p38) 发挥抑制活性[113]。所以，这一药物可同时作用于肝癌发生机制中的两条主要通路:其一，通过抑制VEFGR2和PDGFR阻断肿瘤血管生成；其二，通过阻断Ras/MAPK信号通路(bRAF)的活化抑制肿瘤细胞增殖。索拉非尼可以延长肾癌患者的无进展生存时间，并且已获批准用于肾癌的治疗[113]。临床前试验显示索拉非尼在HCC异种移植动物模型中的显著抗肿瘤活性[114]。此后，一项纳入137例晚期HCC患者的II期临床试验表明，索拉非尼可使35%的患者获得持续至少4月的疾病稳定期，中位总体生存时间达9.7月。部分缓解率不足10%。值得注意的是， RAS/MAPK通路活化的患者(根据p-Erk免疫染色结果判断)至疾病进展时间为178天，而没有该通路活化的患者仅为46天[115]。 随机双盲安慰剂对照的III期临床试验中，索拉非尼治疗晚期HCC患者的生存时间延长了3月，这一结果不仅有统计学意义，也更具临床价值[29]。这一多中心研究评价了索拉非尼(400mg，一天两次) (299例)与安慰剂(303 例)比较治疗晚期肝细胞癌患者的疗效差异，所有患者既往未接受过系统性药物治疗。研究主要终点为生存时间。研究在第二次预定的中期分析后由于治疗组的显著生存获益而提前中止，此时共出现321例死亡事件。索拉非尼治疗组的中位总体生存时间为10.7月，安慰剂组为7.9月(死亡风险比， 0.69; 95%可信区间， 0.55-0.87; p<0.001)。索拉非尼治疗组的中位至疾病进展时间为5.5月，而安慰剂组为2.8月(风险比为0.58; 95%可信区间0.45-0.74; P < 0.001)。索拉非尼组有7例患者(2.3%)达到部分缓解，而安慰剂组为2例(0.7%)。索拉非尼组中发生腹泻，体重减轻，手足皮肤反应和低磷血症者更为常见。这项RCT结果成为肝癌这一复杂疾病治疗中的重大突破[29]。索拉非尼是首个可以延长HCC患者生存时间的系统性治疗药物，因而成为晚期HCC患者治疗的新标准(表1)。
这一药物己经通过FDA和EMEA的批准用于治疗HCC。这些结果为HCC临床试验开辟了新的研究方向。未来的研究无疑将继续探索索拉非尼在根治性治疗(包括切除术或者局部消融术等)后的辅助治疗作用，或联合化疗栓塞治疗中期HCC患者，以及联合其他分子靶向药物治疗晚期患者的意义。在后两种情况下，索拉非尼还应当成为这些试验中的对照组用药。
正在进行II 期临床研究药物 Ras/MAPK信号传导通路的有效阻断可通过应用针对EGFR(西妥昔单抗，爱必妥)或者ErbB2/Her2(曲妥珠单抗，赫赛汀)的单克隆抗体而实现。(责任编辑：Mr.Editor) |
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