药物治疗
大多数肝癌对常规的、传统的化疗药物是不敏感的。此外,由于潜在的肝功能障碍,肝癌患者通常对肝癌的全身化疗的耐受性差。但是几个重要的分子和其路径,与肝脏癌发生的过程相关,包括受体酪氨酸蛋白激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)、Wnt -β- catenin信号、泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system),表观遗传学DNA修饰(epigenetic DNA modification-<promoter methylation and histone acetylation 启动子甲基化和组蛋白乙酰化>),PI3K -AKT - mTOR的通路,促进血管形成的分子( proangiogenic molecules)和端粒末端转移酶(telomerase)[42]。针对这些途径的药物正在积极的研究中。 索拉非尼,一种口服多激酶抑制剂,针对Raf kinase,血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)信号转导通路。其已经被美国FDA批准用于晚期肝癌(BCLC分期,C期;ECOG体力评分状况1-2,门静脉侵犯,淋巴结或肝外转移)病人。在一项III期的随机安慰剂对照研究中,602例晚期肝癌患者,索拉非尼组整体存活期为10.7个月,安慰剂组为7.9个月。索拉非尼治疗伴有疲劳,腹泻的和手足皮肤反应(已知的索拉非尼治疗相关副作用)等可以接受的不良影响[43]。另一个在亚太地区进行的试验也显示,索拉非尼治疗克改善整体存活率和可接受的副作用[44]。潜在治愈性治疗后(肝切除或射频消融)索拉非尼治疗应用(STORM clinical trial)[45],以及与TACE结合(SPACE clinical trial)目前正在进行中[46]。 主要的问题是,在欠发达地区HCC发病率高,可以从靶向药物治疗中获益的患者却无法负担治疗费用,所以不可能被普遍使用。比如,患者每月在sorafenib药物上的花费:中国$7300,美国$5400, 巴西$5000, 法国€3562, 韩国$1400。 很明显,随着包括人口流行病学,生物医学,药理学,医疗器械和临床研究持续不断的努力,未来肝癌治疗还将面临更多的选择。这些研究将进一步改进我们对HCC的这种“疾病全球的经济负担”*的理解,指导有效措施的实施以减少肝癌的发生,这是继乙肝疫苗注射,黄曲霉毒素污染控制之后,HCC下一个最好的方法。特别是包括WHO,政府和非政府组织,不同大陆,地区,科学和社区组织的全球合作。通过建立培训项目,提高义务人员的认识,使各地区,各层次医疗机构在成本效益的原则下改善高危人群的监控,早期诊断和治疗肝癌,这将更有效地协调各方努力(就像人们在全球建立的各种区域经济组织那样)以减少深受肝癌之苦的发展中国家的肝癌和慢性肝炎所带来的经济负担,特别是占有全球HCC发病总是一半的中国。而各级专业学会(肝外科,消化科,介入放射学科)的合作意愿,以推动政府行为的改进扮演着至关重要的角色。 辅助治疗预防肿瘤复发 HCC术后5年复发率可高达70%,复发的原因包括肝内转移(真实的复发)或者新发肿瘤(denovo)的出现[31,52~58]。这两种不同类型的复发可以通过比较性基因杂交技术、乙型肝炎病毒的整合模式、基因杂性缺失法进行DNA指纹分析、或者DNA芯片等加以辨别根据这些研究,人们发现60%-70%的复发病例是由于手术时未能发现的肝内转移病灶所导致,只有30%-40%为新发HCC。遗憾的是,目前还无法通过常规临床方法鉴别这些不同个体。真实复发病例一般在手术后2年内出现,其主要预测指标为血管浸润,组织学分化不良和卫星病灶(表2)[ 31,52~58]。新发肿瘤的特征为起病较晚,通常在手术2年后出现[56]。 预防和治疗复发肿瘤的措施最终应该随复发类型不同而异,这已在其他文章中进行了综述[30]。从预防角度而言,未能发现的肝转移病灶有可能通过化疗栓塞/碘油栓塞、体内放疗、化疗或过继免疫疗法、或分子靶向治疗等加以处理,而新发肿瘤则可能需要通过使用药物进行预防,例如视黄素或干扰素[79](图4,表3]。
HCC手术/局部消融术后辅助治疗的相关随机对照研究总结于表3。几所有已发表的RCT都是在亚洲进行的。在预防肿瘤复发方面,辅助性化疗栓塞和/或化疗并不能增加获益[69~72]。在一项募集了43名患者后提前中止的RCT研究中,用I131标记碘油进行体内放射治疗显示一定的阳性效果[68]。随着其它非对照研究也显示令人鼓舞的结果,该效应无疑值得进一步研究证实[80]。在一项有150名患者参加的试验中,过继免疫疗法(白介素-2和CD3抗体活化的淋巴细胞)可降低首次复发率(3年复发率:治疗组为33%,而对照组为48%)[67]。另有研究发现,视黄素在预防新发肿瘤方面也有相似效果[75]。目前所有这些措施尚未应用于临床实践中,其结果也需要通过其他研究进一步证实。干扰素在部分RCT中表现出一定的正面作用,包括手术/经皮消融术后的患者凡[78]。最近,首个在西方国家进行的RCT评价了干扰素-α治疗150名患者的疗效,研究总体显示阴性结果。然而,亚组分析却表明该项治疗在HCV患者中可预防晚期的新发肿瘤,为今后对这一治疗措施的进一步评价提供了理论基础[79]。由于至今尚无有效的辅助干预措施,目前迫切需要开展临床试验对切除术后的辅助治疗进行评估和研究。研究的主要终点是至肿瘤复发时间。针对两种不同类型的复发模式,其干预措施也是完全不同的,而联合治疗应该是最合理的策略。由于尚缺乏己经证实有效的治疗措施,将患者随机分至无治疗对照组目前还是合理的。随机化之前应该先根据肿瘤大小,结节数目/卫星病灶数目和血管浸润等进行分层。考虑到这些研究的复杂性,需要开展多中心的大规模研究。
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