在批准索拉非尼之前，阿霉素通常用于治疗晚期HCC。一项最初的单药阿霉素II期研究显示，在晚期HCC中，客观有效率为79%(11/14)，包括3个完全缓解(表1)(8)。然而，随后的研究显示，疗效有限(20%的临床缓解)，没有显著的生存获益【Gish 2007；Yeo 2005; Choi  1984; Falkson  1978】。结果差异的原因尚不清楚，但早期试验中的患者选择可能有助于更好的结果。此外，急性和蓄积性毒性，如心脏毒性，限制了该化合物的适当剂量。缺乏被证实的疗效和毒性解释了为什么阿霉素没有被批准用于HCC治疗，这也是为什么它没有被用于索拉非尼试验的对照组。

5-FU是治疗结直肠癌的常用药物，也被用于晚期HCC的治疗。一项5-FU联合亚叶酸钙的II期研究显示，在晚期HCC中活性适中，有效率为28%【Porta 1995】。然而，另一项5-FU联合亚叶酸的II期研究显示，临床反应较差，只有1例部分缓解(7%)【Tetef 1995】。

 

卡培他滨是氟嘧啶的一种口服活性形式，对轻度至中度肝功能受损患者的药代动力学无临床显著影响【Twelves C 1999】。因此，卡培他滨已经在晚期HCC患者中进行了评估，通常与肝功能受损有关。在一项II期研究中，59例初治患者和31例索拉非尼难治性晚期HCC患者接受了规律性卡培他滨治疗【Brandi G 2013】。既往未治疗患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为6.0和14.5个月，缓解率为5%，而索拉非尼难治性患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为3.3和9.8个月，无客观缓解。有趣的是，与匹配的历史对照相比，卡培他滨治疗延长了未治疗患者队列的OS(中位OS: 15.6个月vs. 8.0个月，P=0.043)。然而，卡培他滨的生存获益应谨慎解释，因为该试验不是随机研究。

 

最近，在晚期HCC患者中进行了一项比较索拉非尼和卡培他滨的小型随机II期研究【Abdel-Rahman O 2013】。本研究的主要目标是PFS。不幸的是，卡培他滨在PFS(中位PFS: 4个月vs. 6个月 p ＜0.005)和OS (中位OS: 5个月 vs. 7个月，P ＜0.016) 方面明显低于索拉非尼。由于缺乏大型随机对照研究，单药5-FU或卡培他滨的抗肿瘤活性尚不清楚。

吉西他滨
 

伊立替康

联合治疗

       在阿霉素和顺铂中加入卡培他滨也显示出适度的抗肿瘤活性，包括7个部分缓解(24%)，中位PFS和中位OS分别为3.7和7.7个月【Park SH, 2006】。

 

       虽然这些基于阿霉素的联合方案仅显示出中等的抗肿瘤活性，但 PIAF方案，另一种基于阿霉素的联合方案，显示出有希望的结果。PIAF是一种由顺铂、干扰素α、阿霉素和5-FU组成的活性毒性联合化疗方案。PIAF方案的初始II期研究报告了相对较高的客观缓解率，可达26%(13/50)【Leung TW, 1999】。此外，9例获得部分缓解后接受手术切除的患者中，有4例病理缓解完全，无存活肿瘤细胞。II期研究的良好结果导致了更大规模的III期研究。尽管PIAF方案的高有效率在一项比较PIAF与阿霉素的随机III期研究中再次得到证实(20.9% vs. 10.5%)，但没有生存获益(中位OS: 8.7 vs. 6.8个月，P=0.83)，且有显著的与治疗相关的3/4级毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血【Yeo W 2005】。尽管反应率较高，但未能显示生存益处，这可能是由于研究中缺乏患者选择。几项回顾性研究证实了PIAF方案患者选择的重要性。一项回顾性研究表明，当筛选出总胆红素正常和非肝硬化的HCC患者时，ORR远高于胆红素异常和肝硬化的患者(50.0% vs. 6.3%， P=0.004)【Leung TW 2002】。在MD Anderson的另一项回顾性研究中，作者证明，在性能良好且无肝炎或肝硬化的患者中，改良PIAF比常规大剂量PIAF具有更高的客观缓解率(36% vs. 15%， P=0.013)、更高的可切除率(33% vs. 10%， P=0.004)和更长的中位OS (21.3 vs. 10.6个月，P=0.002)【Kaseb AO 2013】。因此，对于肝功能正常、性能良好的患者，PIAF可能是一种合理的选择。然而，该方案的毒性是一个问题。

       由于5-FU或卡培他滨单药临床疗效一般，故5-FU与卡培他滨联合顺铂、奥沙利铂等其他化疗药物。两项针对5-FU、顺铂和米托蒽醌的II期研究报告了24-27%的客观缓解率，中位PFS为2.5-4个月，中位OS为4.9-11.6个月【