发现：1993年，三个实验室同时发现了一种独特的肿瘤发生机制：研究人员在结直肠癌中寻找杂合性丢失(LOH)时，发现肿瘤组织中的某些非编码区PCR条带的片段大小相比相邻的正常组织发生了变化。在进一步的调查中，他们发现这是因为被观测到变化的DNA序列中含有微卫星位点。这种微卫星位点的片段大小改变被证实是由于DNA错配修复缺陷(dMMR)所引起的，这种现象被称之为“微卫星不稳定性”。很快，其他实验室也陆续在其他癌种中发现并研究MSI现象。

.当时学术界对MSI并没有明确的界定标准，人们会用任何他们感兴趣的位点对肿瘤样本进行MSI检测，因此结果也比较混乱。为了解决这一问题，第一次美国国家癌症研究所(NCI)主办的关于MSI的会议于1997年在美国马里兰州的贝塞斯达(Bethesda)举行。基于本次会议的专家共识，NCI发表了第一篇奠基性的有关MSI检测标准的论文，首次给出了MSI的标准化定义：“与正常组织相比，肿瘤组织微卫星位点中重复单元的插入或删除导致的长度变化”。论文还推荐了一组微卫星检测Panel，包含两个单核苷酸重复位点BAT-25和BAT-26以及三个双碱基重复位点D2S123，D17S250，D5S345，共同组成5个位点的MSI检测Panel，这也就是后来为大家所熟知的Bethesda Panel(或称NCI Panel)。

微卫星定义：

20世纪80年代后期，Marshfield医学研究基金会(Marshfield Medical Research Foundation)的James和俄勒冈健康科学大学(Oregon Health Sciences University )的Wis等人分离出来一种比小卫星DNA具有更短重复单元的卫星DNA，被称为微卫星DNA，又被称作短串连重复(Short Tandem Repeats, STRs)或简单重复序列(Simple Sequence Repeat, SSRs), 每单元长度在1～6bp之间根据重复单元的构成与分布，微卫星DNA序列被分为3种类型：

• 单一型(pure),
• 复合型(compound)
• 间断型(interrupted)

微卫星（Microsatellites）或微卫星标记是指分布在人类基因里的简单重复序列，包含单核苷酸，双核苷酸，或高位核苷酸的重复（小于10个），如（A）n或（CA）n。重复次数为10-50次。

微卫星是一种短的、重复的DNA序列。由于它们在密切相关的生物之间变化不大，科学家通常将微卫星用作遗传标记，以识别来自同一繁殖群体的个体。它们也被称为短串联重复序列（STR）和简单序列重复序列（SSR） 微卫星是一个短而重复...

微卫星不稳定

微卫星(Microsatellite)，基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1-6个核苷酸组成，呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异，微卫星具有群体多态性。微卫星不稳定性(Microsatellite Instability，MSI)：与正常组织相比，肿瘤中某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI的发生是由于肿瘤组织的DNA错配修复出现功能性缺陷导致。伴随着DNA错配修复缺陷的MSI现象是临床上的一项重要的肿瘤标志物。

        林奇综合征(Lynch Syndrome)是一种因胚系突变导致至少一个DNA错配修复基因(DNA mismatch repair, MMR)失活，从而引发的家族性遗传病，是一种伴常染色体显性遗传病。携带有林奇综合征缺陷的人有罹患多种癌症的高发风险，尤其是结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。据推算，约每300人中就有就有一个林奇综合征缺陷携带者，然而遗憾的是公众对此家族性遗传缺陷了解并不多。 
 

      对确诊癌症的患者进行MSI分析可以高效的筛选出疑似林奇综合征患者，是被广泛推荐的林奇综合征筛查方法之一。患者的肿瘤样本呈MSI-H表明肿瘤微卫星DNA处于不稳定状态，意味着患者肿瘤组织的DNA错配修复功能失活(dMMR)，而dMMR正是林奇综合征患者的关键特征。 

Popat S et al.在《British Journal of Cancer》杂志上发表的一项纳入了32项研究共7642例II期结直肠癌患者的荟萃分析结果显示，与MSS患者相比，MSI-H患者死亡风险为0.65(95%CI, 0.59-0.71)，降低高达35%[8]。目前已有大量证据表明，MSI-H是II期结直肠癌患者预后良好的一个标志物。 
 

大量证据表明，MSI-H患者并不能从5-FU的辅助化疗中获益，MSI-H可作为5-FU辅助治疗CRC无效的预测标志物。Ribic CM et al.发表在《New England Journal of Medicine》杂志上的文献数据显示：在II期结直肠癌患者中，MSI-H患者接受辅助化疗较未经治疗者并无生存优势，5年生存率反而显著缩短(71% vs. 88%)[9]。这表明：对于MSI-H的II期患者，给予5-FU辅助化疗非但不能带来生存获益，反而对患者不利。因此，II期CRC患者是否需要辅助化疗，需要综合考虑临床高危因素和MSI状态。 
 

《中国结直肠癌诊疗规范2015》建议有条件者检测组织标本MMR或MSI(微卫星不稳定性)，如为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星不稳定)，不推荐氟尿嘧啶类药物的单独辅助化疗。 

MSI除了用于II期结直肠癌患者的预后和指导5FU治疗，MSI-H也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物

除了MSI TMB检测和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）也是预测PD-1抑制剂的有效率指标

肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

2015年，一篇发表在《新英格兰杂志》标题为《PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency》的文章重新引爆了公众对MSI的兴趣。Dr. Le和他的同事们拓展了MSI在肿瘤免疫治疗中的应用，证实了MSI状态与免疫治疗异常烈的反应相关。 
 

在Dr. Le和他的同事们主持的一项关于PD-1免疫检查点阻断剂在结直肠癌中的作用研究中，33个样本只有1个有应答。经调查，作者发现这位患者的肿瘤是MSI-H分型。他们的进一步研究发现，具有MSI-H分型的肿瘤具有针对新抗原的高免疫细胞浸润，但被免疫检查点抑制配体(如PD-L1)所抵消，PD-L1结合PD-1阻止了T细胞活化。当使用PD-1免疫检查点阻断剂时，免疫细胞可以激活并攻击肿瘤细胞。基于此，即便是单剂量的治疗，患者的血清也能马上反映出临床受益。在Dr. Le所发表的论文中，其MSI检测使用了Promega公司提供的MSI检测试剂盒“MSI Analysis System”。 
 

由于微卫星位点的不稳定阳性率各不相同，比如BAT-25和 BAT-26这两个位点的阳性率比较高，NR-24的阳性率则稍低于前两者，而D2S123这类双核苷酸重复位点则明显低于BAT-25这类单核苷酸重复位点。因此不同MSI分析Panel选取的不同微卫星位点，将直接影响到MSI的诊断结果。