西妥昔单抗己通过FDA批准用于治疗结直肠癌，而曲妥珠单抗可用于治疗有Her2过度表达的转移性乳腺癌。另一方面，该信号通路也可以通过针对EGFR催化域(catalytic domain)的小分子药物如埃罗替尼(Tarceva)或者吉非替尼(Iressa)等获得成功抑制。拉帕替尼(Tykerb)可同时阻断EGFR和Her2。埃罗替尼己知可有效作用于晚期非小细胞肺癌。临床前试验和临床研究均表明埃罗替尼(Erlotinib)在HCC中具有抗肿瘤活性。在HCC细胞株的体外研究中，埃罗替尼单独或者与化疗药物联用均可明显抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。此外，埃罗替尼和化疗药物联用还可产生附加效应。此后，同一研究组还发现西妥昔单抗(Cetuximab)对于HCC细胞株具有抗增殖作用和一定程度的促细胞凋亡作用[116]。其他研究者在大鼠肝硬化实验模型中证实另一酪氨酸酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib)可减少HCC结节数目[117]。一项短期II期临床试验研究了埃罗替尼治疗38名中晚期HCC患者的疗效，尽管研究显示中位生存时间为13个月，但该结果是否反映了真实的药物相关效应还是患者选择的偏差尚有待确认[118]。在一项近期的研究中，埃罗替尼和贝伐单抗联用(贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体)的结果令人鼓舞，但是结果尚不明确[119]。尽管Her2/neu的过度表达和EGFR突变在HCC中并不常见，但在HCC实验模型中同时抑制这两个受体(EGFR和Her2)的初步数据令人鼓舞，目前有一项II期临床试验(拉帕替尼)正对这一联合靶向治疗进行评价。
磷酸化S6免疫组化研究显示，几乎一半的HCC患者存在Akt/mTOR信号传导通路激活。这一激活现象可能是由于配体过度表达(例如EGF， IGF1， IGF2)导致的信号增加，也可能是癌基因( P13KCA)或者抑癌基因(PTEN)的突变所致。Akt激活后通过不同分子促进细胞存活，其中mTOR至关重要[120]。
雷帕霉素作为一个广为人知的mTOR抑制剂，已经在体外试验中证实对HCC具有抗肿瘤活性[121]。由于雷帕霉素己被批准用作肝移植后的免疫抑制剂，将其作为HCC肝移植后的一线抗排异药物可能更具防治意义。
不过，这一假说尚未经广泛证实，有待通过设计严密的临床试验加以探索。有关雷帕霉素类似物(如Everolimus、Temsirolimus)的临床前研究和早期临床研究目前正在进行中。
HCC是一种极度高血供的恶性肿瘤，即使在肿瘤直径尚不足2cm的疾病早期就可能观察到这一特点。正是基于这一特点，现代影像学技术如核磁共振成像才能对这一疾病具有很高的敏感性，可精确诊断30%的小HCC病灶(1-2cm)[ 15]。HCC中存在大量促血管生成因子的过度表达，如VEGF、PDGF和促血管生成素2 (angiopoietin 2);实际上，有研究提示血浆VEGF浓度可能具有预后价值。上述信息为抗血管生成疗法在HCC中的应用奠定了理论基础，包括单克隆抗体(贝伐单抗)或者小分子靶向药物(舒尼替尼，索拉非尼)等。
贝伐单抗(avastin)是一种被批准用于结直肠癌和乳腺癌后肝转移的人源化单克隆抗体。一项HCC II期临床试验表明贝伐单抗具有中度的抗肿瘤活性(客观有效率10%)，约60%的患者疾病稳定维持超过4月。然而，治疗组共33名患者有5名出现显著不良事件:其中，有2例患者死于治疗相关的消化道出血事件；
目前正在接受II期临床试验评价的还有其他VEGFR抑制剂:舒尼替尼(Sutent)和BMS-582664。舒尼替尼是最近被FDA批准用于治疗肾癌的多激酶抑制剂。研究者已经报告了两项针对HCC患者的II期临床实验。在欧州/亚洲开展的以50mg/天为研究剂量的报道中，中位生存时间为10.5月，但伴有严重肝脏相关毒性和死亡(10%病例) ；而以37.5mg为每日剂量的美国研究中观察到的毒性相对较小[124]。
W n t信号通路的经典途径( W n t / β -catenin)在至少30%的HCC患者中存在激活现象，成为可能的有效阻断靶位;但目前尚没有药物可以在不产生明显毒副作用的基础上有效阻断这一通路。该通路上有多个分子作用靶位，包括Wnt配体，Frizzled受体和TLF/ β -catenin复合体。ICG-001是一种可干扰β-catenin和TLF间相互作用的小分子，临床前研究证实具有一定相关活性[125]。抑制蛋白酶体活化的药物在II期临床试验中均获得阴性结果，如批准用于治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米(Velcade®)。此外，在癌细胞永生化(immortality)中起关键作用的端粒酶可能也是HCC的潜在治疗靶点:进行中的一些II期临床试验正在研究针对端粒酶逆转录酶(TERT)的免疫接种治疗。
HCC临床试验设计中新的观察终点
分子靶向药物的特殊作用机制为其II期和III期对照临床试验研究提出一个问题:应该如何选择主要终点和次要终点。显然，III期临床试验的主要终点应该是生存时间，而辅助治疗的研究则应该是至复发时间。由于这类药物的主要疗效基本为细胞抑制作用，因此客观有效率仅能作为II期临床试验中较次要的替代疗效指标。实际上已有研究表明，尽管贝伐单抗(Bevacizumab)治疗肝转移癌患者客观有效率不到10%，仍显示出显著生存获益，与埃罗替尼(Erlotinib)治疗晚期肺癌、索拉非尼治疗肾癌的情况相似。因此，II期临床试验所选择的主要终点必须要能准确反应出药物稳定疾病的相关临床效应。这些终点通常需要符合"至事件发生时间( time-to-event)"的格式。无进展生存时间(PFS)是大多数实体恶性肿瘤的最佳替代指标，但对于HCC却可能有很大弱点，因为它同时观察到因疾病进展和因任何其他原因所导致的死亡事件。所以，近期由美国肝病学会和欧洲肝病学会召开的共识研讨会(亚特兰大2006)一致推荐使用至疾病进展时间(time-to-progression，TTP;即自患者进入研究到出现影像学疾病进展的时间)作为II期临床试验的主要终点。
很不幸，从以上可以看出，由于有太多的治疗选择，使目前肝癌治疗有些混乱。病人肝癌治疗的选择的困哪性在于缺乏设计良好的，随机的比较各种治疗方式的临床试验研究。不管怎么说，目前应用中的一些有希望的治疗选择将会被证明是有价值的。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||