杨宁介入医学网

 

 

        门静脉内压力有很多方法，通常使用两种：

 

       （1）通过在X线监视下经皮向肝静脉内插入楔形导管间接测量：楔入导管和游离置于肝静脉内的导管的压差代表所谓的门－腔压力梯度（肝静脉压力梯度－HVPG）。

    HVPG可以很容易的获得，并且对于监测患者的门脉高压情况相对于门静脉内实际压力测量更有价值。

 

           1 ) HVPG（hepatic venous pressure gradient）的正常值可达5毫米汞柱；肝静脉压力梯度＝楔肝静脉压－肝静脉压

 

           2 ) 在10毫米汞柱左右，门体侧支形成；

 

           3 ) 超过12毫米汞柱时，将发生食管曲张静脉出血和腹水生成，称之为临床门脉高压症（CSPH）。

 

 

       （2）直接压力测量需要有创的经肝入路。在透视下经皮经肝穿入门静脉通过置换测压导管进入门静脉直接测量门静脉压力。门静脉压力的阈值对于形成胃食道静脉曲张是必须的。病人发生胃底食道静脉曲张，HVPG≥12mmHg。

 

        段分支分为大小相同的两支，形成血管树，最后形成内径约为400微米的小静脉。根据定义，门脉系统的传导部分在终端前门脉小静脉（PPV）处变为分布部分。该部分的远端――内径为8－40微米的血管――似乎是门脉树对各种收缩刺激发生收缩反应的主要部位，同样的，也是控制血流在肝内分布的主要机制。再往下游，叫做终末门脉小静脉（TPV）的部分不会发生收缩，但分为间隔、小叶边缘和小叶支，通过入口小静脉供应肝窦血液。在这最后的水平上，我们发现了一种特殊的括约肌样机制，改变肝窦网的局部供血。括约肌由位于肝窦入口处的内皮细胞核形成，其突出程度可以调节，从而对流入血流形成不同程度的阻碍（相似的结构也见于肝窦流出端，在流向中心静脉的入口处）。门脉树分布部分的分支与汇管区动脉和淋巴成分平行。

       流入和流出血管形成的真正的交错的网络间，有一个充满肝细胞板和肝细胞柱的间隙，其中存在复杂的肝窦网络。


        这一肝循环交换部分相对绝大多数其他毛细血管床很特别。其覆盖内皮由扁平、分叶状、有孔细胞构成，疏松的重叠在一起而不相互附着，基底膜不完整。窗孔直接可达 2 微米，占管壁表面积的10％，对绝大多数血浆大分子不构成阻碍并可允许自由水和肝窦内物质在较低静水压（2 到 3 毫米汞柱）条件下进行交换。肝窦大小不一，常为 7 到 15 毫米，但可增加至180毫米。直径的改变多数情况下为被动的，依赖于局部血流和容量改变。这些直径改变的储备由 Disse 间隙严格限制，Disse 间隙存在于内皮和肝细胞列之间。生理上，该间隙内细胞外基质很少，没有结缔组织，并且一般情况下无继续扩大的空间。这里只有一些特殊分化的细胞：

1. 免疫活性枯否氏细胞和
2.来源不明、功能正在被广为研究的特殊周细胞。后一细胞系还有其他几种名字，包括Ito细胞、肝星形细胞、脂肪或视黄醇储存细胞、蛛形细胞等。

       它们在正常肝脏的主要作用为储存维他命A酯。它们还可能具有收缩功能以控制肝窦血流，但目前关于这一观点仍有争议。

       肝窦的巨大的代表性区域提供正常的较低的经肝窦血管阻力、压力梯度并控制流速。据估计造成门脉压力升高需要80％的窦状隙消失。
 

A－终末汇管，B－功能性肝实质，C－中央小静脉。1－肝小动脉，2－基质分支次级终止于肝窦，3－门脉小静脉，4－胆管，5－肝窦，6－Disse间隙，7－肝细胞

             

 

        肝动脉血供，正常状态下代表25～30％的肝脏血流，为肝脏间质和实质部分提供氧气。部分间质血流间接进入窦状隙，另一部分直接进入肝静脉。动脉血流在不同的水平进入窦状隙，主要在腺泡的1和2带。曾推测3带中存在附加连接，但未被很好的证实。动脉灌注的控制复杂而有趣。事实上，它代偿了逐渐减少的门脉灌注，并在门脉灌注增加时相应减少。动脉灌注在门脉高压时增加的比例与病因无关，代表了肝脏情况的恶化。

 

       肝脏静脉流出系统中有一些有趣的阻力部位和机制。第一个，如上述，位于窦状隙出口处，基于内皮细胞或内皮细胞核的肿胀。第二个是一对位于中心静脉进入小叶下静脉入口及小叶下静脉进入大的传导静脉入口处的连接缩窄，小静脉必须穿过较大血管相对厚的管壁。这些血管环肌层相对不明显，但纵肌层非常突出。在吸气过程中，当腔静脉和大的肝静脉中的血流压力很快下降，同时肝脏被下降的横膈压迫时，纵肌层保持传导静脉开放，同时收缩小的穿通静脉的开口。这似乎是在吸气时将血液保留于肝实质的机制，因为肝静脉内血流在某些时期与腔静脉内血流方向相反。肝静脉树还可在各种刺激下发生收缩，可能也在这些血流改变中发挥作用。

 

        应该强调的是，没有任何机制调节门脉入肝血流，在正常情况下，门脉树应接受来自内脏区的任何量的血液。因此，门静脉树的缩窄的特点只应该在肝实质内影响门脉血流分布。目前关于主动窦状隙控制灌注的观点讨论很多，一些人支持，另一些人反对。另一方面，动脉血流控制清晰而有效，主要依赖于肝组织的实际需要。肝静脉血流以一种与呼吸循环一致的有节奏的方式被主动控制，以保证肝窦状隙内血流持续。

 

门脉高压时肝内阻力部位

    有很多机制可阻碍流过肝脏的生理性血流，主要影响肝脏总灌注的门脉血流部分。它们依赖于发生于肝组织和血管床的基础病理过程。我们可以根据作用不同将其分为“窦性”、“窦前性”和“窦后性”。病理过程可进一步区分为
1. 硬化性（炎性）或非硬化性（非炎性）起源的结节形成过程或
2. 非结节形成过程（血栓形成、浸润等）。

我们从临床上最重要的病理过程开始――肝硬化――它主要影响肝血管床的窦状隙。
 

窦状隙部位阻力形成――肝硬化

        慢性肝脏疾病导致肝纤维化和硬化是临床上最常见、最重要的门脉高压疾病发生基础。这种情况下发生的形态学和功能改变导致肝脏循环发生重要改变，并导致门肝血管阻力升高。这一阻力的结构基础既反应了肝脏疾病的期别，又反应了其病因。它涉及被动（静态）和主动（动态）组分。试验性研究提示被动成分只有在已发生肝硬化的情况下――即肝脏疾病的进展阶段――作用显著。有趣的是，临床上相当严重的门脉高压症可能被发现处于肝脏疾病的早期――慢性及爆发性的。
 

动态成分――主动血管收缩

       对肝硬化患者的研究在肝小静脉水平未发现任何重要过程可解释门肝阻力的增加。同样的，在实质性肝脏病变的发展过程中，未发现窦状隙和门静脉压力有显著差别，表明门脉树区域可能也没有明显血流阻力形成。因此我们应在肝窦状隙区寻找门肝阻力升高部位。上述星形细胞（见肝窦一节）肯定可以影响窦状隙腔径，但可能只是由于其在炎性活化后获得的收缩功能。它们对多种血管活性物质发生反应，包括一氧化氮、内皮素、血栓素A2、P物质、血管紧张素II、去甲肾上腺素和凝血酶。

       这些细胞，在疤痕组织活化后发展出成肌纤维细胞的特点，通过产生大量细胞外基质改变窦状隙的特点，但同时也可以产生很强的收缩，足以改变炎症区窦状隙血流。相关受体的发现说明细胞转化可能由局部炎症介质（血清素、组胺）和细胞因子引发，并可能由其他旁分泌物质如内皮素调控。特别是它们对血管活性物质的敏感性大大增加（通过增加的收缩潜能？）。这在体外细胞培养中很明显，可以代表硬化肝脏对门脉血流中的血管收缩介质超敏性的背景，试验显示。不同性质的神经纤维的出现可以帮助我们理解一些递质类似物（bosentan, ritanerin, losartan, clonidine）的效应。
    基于上述发现，我们可以认为星形细胞转化为成肌纤维细胞，是发炎的肝组织血管床中的主要收缩成分。在窦性和窦后性门脉高压症中，这将影响门肝血管阻力的实际程度。通过试验性研究，在硬化组织重构发生前，这一动态机制代表了近100％门肝血管阻力，重构发生后，大约代表该阻力的50％。这是关于未来可能的治疗方法的一项很有前途的发现。
 

静态成分――被动结构性阻力

       慢性肝脏疾病中还有其他因素调节肝脏血管阻力的增加，在病理生理过程的不同阶段发挥不同的作用。随着肝脏组织的破坏，肝脏微循环的横截面积明显减少。毫无疑问的，另一个重要的因素是一个肝细胞的体积，在某些特定类型的损伤中（尤其是急性酒精性损伤）细胞水肿时增大，因此使窦状隙管腔明显变窄。如上述，内皮细胞的大小以及其细胞核因细胞水肿而突出可在小静脉的入口和出口区域造成相似的效应。
       然而，关键性的结构改变为窦状隙被覆内皮和小叶结构的改变。伴随内皮的质量改变（通过这一过程窦状隙发展出正常毛细血管的特点），胶原沉积于Disse间隙，在血管腔不发生改变的情况下，导致血流阻力增加。另外，我们注意到小叶中窦状隙数量减少，其受肝细胞压迫而变窄，发生多层小梁再生。不断发展的再生结节压迫功能性窦状隙和实质内门肝分流，以及中央小静脉和小的门静脉和肝静脉。所有这些因素在硬化肝脏中为被动升高的血管阻力提供了长期、基本不可逆的基础。如果我们不提到动脉流入血流增加，那么我们列出的参与机制列表将是不全面的，前者是维持实际窦内压和灌注的一项非常重要的因素。
 

窦状隙部位阻力――非硬化性结节形成

          非硬化性结节形成以类似于硬化性结节的方式被动的阻碍血流。但是，由于肝细胞功能受损较少，这些过程的预后较好。病理机制为结节再生性增生，其基础似乎是门静脉终末支阻塞。它见于系统性疾病如类风湿关节炎，Felty综合征，骨髓增殖和高粘滞综合征、内分泌疾病以及以合成代谢激素和细胞生长抑制剂治疗时。部分结节转化是一类少见的疾病，影响汇管区附近肝脏组织。
 
窦前部位阻力形成
          这一组异质性情况的共同特点为肝细胞和腺泡结构不受致病过程的影响。然而，由于一部分门脉血流总是绕过肝脏的生物学滤过，肝功能不太正常。
          该病理过程通常影响门脉区，可能重叠入窦状隙。该过程的发展通常很缓慢。这组疾病包括了血吸虫病和先天性肝脏纤维化。在一些血液系统恶性疾病中，窦前性门脉高压的发展是造血组织浸润门脉区或终末门脉分支血栓形成的结果。在系统性肥大细胞增多症，我们也发现门脉区浸润；同时，由于组胺活性升高，门脉血流增加，开放了脾脏动静脉分流。原发性胆汁性肝硬化和结节病同样造成门脉区的原发性损伤。
 

窦后部位阻力形成――布加氏综合征和静脉阻塞性疾病

        窦后性门脉高压可因布加氏综合征的实质型引起，以肝静脉树的弥漫性或弥散性阻塞为特点，或由静脉阻塞性疾病引起，主要影响中央肝小静脉。这些主要代表病因学上相当异质性的一组非硬化性和非结节性过程。临床结果依赖于发展速度和静脉阻塞程度（短期）以及基础疾病的性质（长期）。严重后遗症为由于肝脏灌注减少导致的缺血性肝损伤。另外还有门脉高压的常见并发症（腹水占据其间的主要空间）。
       大的肝静脉或门静脉分支或肝门流入静脉内的病灶性阻塞过程也可以改变门脉血流，导致门脉高压并最终发生并发症。可以对许多这样的病变进行评价，在某些情况下，以经皮方法治疗。但它们并不总需要进行TIPS。
 

门体侧支的形成

       门体侧支的形成及其阻力降低在一定程度上是门体压力梯度升高的必然结果。随着梯度的升高，流经预先形成血管的血流，即使管径很小，自然的发生升高。血流对其内皮的的激惹作用（“切应力”）导致旁分泌物质的产生（一氧化氮、前列环素），这些物质除了引起血管扩张外，可能还影响局部血管的重构。
       形成的侧支血管的范围、分布和质量具有个体差异，并与门脉高压的大多数并发症紧密相关（图3.3）。一方面，这些侧支降低了门体阻力，降低门脉压，并且如果门脉血流没有发生改变，将门脉压力保持在临床允许的限度内。然而另一方面，它们直接将血液从内脏静脉床引流至体循环，绕过功能性肝实质。这样导致了很多负面结果，包括：1. 含氮物质和其他一些毒性物质的转化紊乱，有发生肝性脑病的危险，2. 肝脏微生物滤过功能破坏，有发生严重感染性并发症的危险，3. 血管活性物质清除功能恶化（另外，由于门脉高压，肠道产生及从肠道吸收这些物质增多），导致体循环高动力状态的形成及其他系统性改变，以及4. 由于门脉血流内相互联系的破坏导致激素和代谢失衡。这些机制最终的影响依赖于肝细胞功能障碍程度，所以在慢性肝脏疾病的早期阶段或窦外型门脉高压症可能没有临床表现。在这些病例中，门体侧支发生致死性出血的危险性也很低。
 
门脉系统及门体侧支好发部位。

1－门静脉，2－脾静脉，3－肠系膜下静脉，4－肠系膜上静脉，5－下腔静脉，6－胃左静脉（胃冠状静脉），7－胃右静脉（幽门），8－胃短静脉，9－胰十二指肠静脉，10－胃网膜静脉，11－奇静脉，12－食管静脉，13－左侧肾上静脉静脉，14－肝圆韧带（脐静脉，副脐静脉），15－痔静脉丛。

食管和胃部静脉曲张

       虽然门体侧支可在几个部位形成，门脉高压时最危险的侧支位于胃食管连接处。解剖上，该部位最易于形成侧支，同时发生主要并发症的危险性最大――严重胃肠道出血。在诊断肝硬化时，约有20％的患者在该区域有中到重度静脉曲张，超过80％的患者在长期随访过程中在该区域发生静脉曲张。这些静脉曲张的发展主要依赖于肝脏疾病的进展。大约1/3发现静脉曲张的患者曾经发生过一次曲张静脉出血，通常在发现后最初的2年内，其中1/4到1/2发生死亡。再出血的危险性在第一次出血后的6周内继续升高，死亡率约为25％。死亡的可能性主要决定于肝脏疾病的分期。根据改良的Child-Pugh分级方法，死亡率波动于A级的5％和C级的50％之间。相反的，在其他相对安全的部位形成有效侧支循环的患者――多为脾肾和副脐静脉――可能被保护免于发生出血。这是利用人为门体分流治疗和预防曲张静脉出血的原理。然而，应该强调的是这一方法不能使患者避免门体分流的后果。

       胃食管连接区有一些特点易于门体静脉系统连接形成。最关键的部位为位于食管下括约肌上下几厘米长的区域。该区域的静脉必须穿过肌层，此处覆盖组织不能为血管壁提供足够的支持保护它免于发生不受控制的扩张和破裂（图）。


       一旦出现食管或胃部曲张静脉，曲张静脉内血流压力导致其直径进行性增大。因此，血管壁变薄并变得不规则。内镜下可见伴警戒“红色征”的曲张静脉。来自该区域的食管切面环的组织学研究显示这些红点代表无内皮和基底膜覆盖的扩张的、充血的管道，因此，不是真正意义上的血管。这些征象说明危象前的管壁紧张，代表曲张静脉破裂和大出血前的最后发展阶段。

       曲张静脉壁内张力决定了曲张静脉破裂的危险性，但无法直接测量该应力的大小。Laplace法则将其描述为其他3个因素的函数：
     1. 曲张静脉内压力，
     2. 曲张静脉直径（它的第四种力）
     3. 曲张静脉管壁厚度。

       因为这些参数只有在很专业的中心才能进行可靠的测量，在估计出血危险性时，我们常常必须满足于粗略估计曲张静脉大小并记录其表面的红色征。关于门脉压测量的作用还有争议，因为它与曲张静脉内压力并不很好的相关。似乎很显然的是当门脉压力梯度低于10毫米汞柱时，无静脉曲张形成，当门脉压力梯度低于12毫米汞柱时很少发生曲张静脉出血。在该水平以上，门脉压和曲张静脉内压力及出血危险性间的相关性很低。事实上，门脉压几乎相等的两名患者其发生出血的危险性可以不同，决定于个体解剖和其门体侧支血管阻力。另一方面，门脉压力的急性改变带来曲张静脉内压力临床上显著的改变。如饮食、酒精摄入、中度体育锻炼以及生理周期等在短期内改变门脉压的因素可导致曲张静脉破裂。Garcia-Pagan的研究指出，最低的门脉压出现于下午7时，最高的出现于午夜后。
 
胃食管连接处易于形成静脉曲张的解剖特点。

1－粘膜固有层，2－粘膜肌层，3－粘膜下层，4－固有肌层（食管肌层），5－粘膜下静脉丛，6－食管栅栏区sudare样静脉，7－胃右（幽门）静脉，8－胃左（冠状）静脉，9－食管静脉（引流入奇静脉），10－门体静脉系统间吻合部位，11－门脉高压症中充血的粘膜下静脉，12－门脉高压症粘膜固有层中曲张静脉形成（无粘膜肌层或其他坚实结构支持）。

 

门脉高压性胃病

       静脉淤滞充血及增加的胃粘膜血流常见于门脉高压。内镜下，我们将该发现分为3期：1. 轻度，2. 重度，3. 出血。胃病随着肝硬化（或衰竭）的分期而恶化，但在发生胃底静脉曲张时表现较不明显。另一方面，食管静脉曲张，尤其在内镜栓塞后，似乎会促进这一情况。

       这样的胃粘膜对损伤的抵御能力降低（虽然此时胃酸度也很低），但其最严重的后果为发生弥漫性出血。虽然这种出血通常不如曲张静脉出血危险，但它也会加重和危及患者的一般情况（通过急性血液动力学过程、慢性贫血、肝性脑病和一般情况恶化）。该并发症的一个重要特点是无内镜工具可对其进行治疗。

       门脉高压性胃病（PHG）的发病机理还不完全清楚。似乎有两种机制参与：1. 粘膜充血（反应肠道总体静脉淤滞）和2. 粘膜血管流量增加（由于流向胃食管连接的侧支血流）。水肿、缺氧和切应力刺激内皮细胞导致低酸生成，对血管活性物质的反应性降低，前列环素生成减少，粘膜屏障作用减弱，内皮渗漏增加以及自然发生的纤溶因子较凝血因子多。在这种情况下，作为对刺激因素的反应，更易发生粘膜腐蚀。在更晚期的阶段，本来完整的粘膜发生弥漫性渗血。

       肝硬化患者，门脉高压性胃病导致的明显急性出血见于约60％的病例。慢性、更为隐蔽的形式在5年随访中见于约90％的病例。只有门脉压力降低可预防或治疗门脉高压性胃病。这样的降低有时可通过急性或慢性使用血管活性药物（β受体阻滞剂、血管加压素类似物、生长抑素类似物）以及门体分流治疗实现。

    粘膜类似的病理改变还可见于胃肠道其他部分，但较少发生明显后果（73）。
 
肝性脑病

       肝性或门体分流性脑病是肝硬化的一个主要的神经精神并发症，由于肝脏对来源于肠道的氨、锰和其他物质（包括硫醇和短链脂肪酸）的清除减少引起。门体分流和肝功能衰竭二者共同作用造成肝性脑病的临床表现。上述物质导致脑内代谢改变，主要为星形细胞病，又叫做阿尔茨墨II型星形细胞增多症。星形细胞代谢功能改变，尤其是蛋白表达，显著影响脑组织的细胞外环境。最明显的改变见于苍白球组织，伴随锰的积聚，后者也有直接的神经毒性。这些过程最显著的病理生理结果似乎为神经递质释放和敏感性的改变。它主要影响生物胺，后者与人格和睡眠习惯改变及抑郁相关。

       门体分流性脑病的表现开始于人格和睡眠习惯的改变。慢慢的，出现注意力集中时间缩短，肌肉协调性降低（扑翼样震颤）。这些征象然后可能进展为精神错乱、嗜睡、昏睡和昏迷；在一些患者中，还可发现强直和共济失调。临床实践中肝性脑病可分为四个级别：“I”睡眠和行为方式改变；“II” 扑翼样震颤和嗜睡；“III”精神错乱和嗜睡；及“IV”昏迷。心理测量试验，如数字连接试验，区组设计试验，对声光刺激反应时间及其他试验可在84％的肝硬化患者中揭示亚临床型肝性脑病。即使最低级别的肝性脑病也可能通过降低睡眠质量和作息改变对患者的生活质量造成负性影响。

       虽然肝衰竭发展缓慢，显性肝性脑病发作可因产氨增加（如经口摄入大量蛋白质，胃肠出血），使用镇静剂、甚至脱水和因使用利尿剂而造成的矿物质失衡而加剧。脑病通常在建立人工分流后出现或加重，这一点我们将在后面讨论。   

       门体分流性脑病的治疗主要基于各种降低氨的方法。使用不可吸收性糖（乳果糖或乳糖醇），口服抗生素（如...），以及限制饮食中的蛋白质以降低氨的产生及肠道对氨的吸收。长期蛋白摄入，在任何情况下，每天应在1克/千克。促进氨代谢的方法包括使用L-鸟氨酸-L-门冬氨酸或苯甲酸盐，二者同时使用似乎也是有效的。使用作用于中枢神经系统的药物（左旋多巴或溴隐停）目前似乎不如前者有效。
 

内脏血管扩张和循环高动力状态

       门体侧支形成后，随着门体阻力的降低，流经内脏血管的血流显著增加似乎对于维持临床上足够高的门脉压是必须的。究其原因在于内脏区动脉阻力永久性的复杂的降低过程。目前关于其发病机理还只是一种推测。决定性因素为局部血管扩张物质活性过强：一氧化氮、前列环素（PGI₂）（20）和PGE。腺苷和组胺也其很重要的作用；人们相信胃肠激素和介质有很特殊的的重要性：胰高血糖素、VIP（血管活性肠肽）、CGRP（降钙素基因相关肽）及P物质。有关于这些物质过量生成的原因的推测，关于们一种物质的相对重要性的讨论目前正在进行中。两个主要特点似乎为内脏静脉淤滞和肠道通透性改变，从而直接或通过细胞因子（TNFα、IFNγ、IL-1）刺激血管活性物质生成。神经激素连接的改变不能排除，增加的血流（切应力）对内皮的刺激也可能在维持循环高动力状态方面起到重要作用。
 

体循环的后果

      内脏区周围静脉阻力降低并不是门脉高压症相对早期阶段可发现的体循环改变的唯一的例子。血管活性物质（前列腺素类化合物、血管活性肽、胆酸）及其他相关物质（细胞因子、内毒素）从门脉通过门体侧支进入体循环血流被认为也很重要。如果肝移植后门体侧支持续存在，循环高动力状态也将持续存在的事实很好的说明了这一点。这些肠源性物质影响周围血管阻力、周围微循环的调节，也许还影响代谢过程。它们渗漏的效果被肝细胞功能不全进一步加强。在已经证实的肝硬化中，流经肝实质的门脉血流从100％降至13％，其中大约1/3流经实质内门肝分流而不是流经肝窦状隙。

       从门脉区渗漏出的主要具有血管扩张活性的物质促进的体循环周围阻力降低，自然的导致周围兴奋系统的激活，如肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS），交感神经系统，血管加压素和内皮素－1。为了维持有效的循环，将发生高动力综合征，减少水、钠排泄的机制被激活，一些血管床内发生血管收缩――甚至造成相对于该区域实际代谢需要的相对组织缺血。

       除了明显的体液效应，一些观察发现门体血流间的直接反折联系。另一个值得注意的观察为一氧化氮的全身作用近完全退化及将N-乙酰半胱氨酸用于治疗氧化应激――细胞因子的一种效应时体循环的改变（在一个试验模型中）。从发病机制的角度来看这很有趣，并且用于治疗的前景很好。

       体循环改变的后果深远，并且通常很严重。它们包括全身动脉低血压，周围动静脉分流伴组织氧供改变，肺灌注障碍（以严重右－左分流的形式――“肝肺综合征”，或以肺动脉高压――“门肺高压”），心输出量增加（功能贮备进一步降低，有发生心脏和心血管并发症的潜在危险），肾脏功能和肾脏灌注改变（最终发展为肝肾综合征，肾脏发生器质性损害的危险性增加）。
 

肝肾综合征   

       肝肾综合征（HRS）定义为发生于门脉高压症患者的肾脏功能衰竭。它代表体循环改变的最终阶段，而不是与肝脏疾病同时发生的肾功能衰竭（虽然肝脏疾病易于发生肾脏器质性损害）。HRS的主要特点为肾脏组织形态学完整，如果肝脏疾病消失肾脏可完全恢复其功能。
 

       有两种主要的发病机制：

      1. 肾动脉阻力增加
      2. 全身动脉低血压

        二者一起导致肾脏低灌注，表现为肾脏血浆流量降低。从而肾小球超滤量减少，其中钠几乎在近端肾小管被全部重新吸收。因此， 很少或几乎没有钠离子到达亨勒氏袢，标准抗利尿激素无可作用的底物。由于抗利尿激素功能亢进，终尿为高渗的（虽然几乎没有钠离子），尿量非常少。在这种情况下，局部肾脏前列腺素的自身稳定作用变得非常重要，阻断它们（利用非甾体抗炎药）常导致显性肾衰竭。

       关于极度肾脏血管收缩的发病机制有两种理论，两种理论提出的机制似乎都在发挥作用。
       第一，为门脉系统和肾脏小动脉之间的直接反射连接。试验性研究（动物和人类）已经证明肾脏血管收缩氏门脉压力升高的结果。该反射的传出支似乎由交感神经纤维负载。
        第二种理论研究了体循环的改变。周围血管阻力降低和中心低血容量刺激勒代偿机制，包括交感神经系统，肾素－血管紧张素－醛固酮系统和抗利尿激素。所有这些，反过来，刺激周围（包括肾脏）血管收缩和肾内水钠潴留机制。更进一步的，一些肠源性血管活性物质，在其他部位作为血管扩张剂发挥作用，在肾脏可直接刺激血管收缩（如腺苷）。

       肾脏血管阻力增加和相对性动脉低血压一起导致肾小球滤过压和肾小球滤过率降低（43）。交感神经系统和RAAS激活的直接作用还促进钠盐在近端小管内重吸收（图3.5）。


       上述受损的水钠处理机制在门脉高压症相当早期的阶段即可发现。肝衰竭不是其发生的必需条件，虽然二者共同发生将导致更为严重的表现形式。在任何病例中，在Child-Pugh分级和肝肾综合征的发生率间无明确联系。循环改变的程度（心动过速、低动脉压、稀释性低钠血症）似乎比肝脏功能的作用更为重要，测量交感神经或RAAS活性，或通过超声测定肾动脉阻力似乎更有预测价值。

       “肝肾综合征”和“门脉高压症中发生的功能性肾衰竭”二者虽然很相似，但却是不同的情况。评价这两种情况的临床尺度是相同的；主要差别在于促发情况和预后。除了直接作用于肾脏的机制外（非甾体抗炎药），功能性肾衰竭可由其他影响体循环的“促发”因素起始，如血液动力学休克或体液的显著丢失，脓毒血症或其他系统性感染（尤其是革兰氏阴性细菌引起的感染）。为了确定肝肾综合征的诊断，应排除这些“促发”因素（停止抗利尿治疗，寻找血液丢失和自发性细菌性腹膜炎，以1.5升等渗盐溶液或更好的是以胶体液进行容量替代试验）。

        对于肝肾综合征的诊断，伴门脉高压的肝脏疾病，以及肝脏功能改变是基本条件。肾衰竭表现为低肾小球滤过率（.<40毫升/分，血清肌酐水平>135微摩/升），但应排除肾脏器质性改变（蛋白尿<0.5克/天，超声检查肾脏和输尿管正常）。所有这些征象都是诊断的主要标准。下面的“附加标准”很好的显示了肾衰竭的功能特点：
     
        1. 利尿<500毫升/天
        2. 尿钠排泄<10mmol/l,
        3. 尿渗透压明显高于血浆渗透压，
        4. 血钠<130mmol/l（“稀释性低钠血症”），
        5. 红细胞尿<50个/高倍视野。

      这些标准，尤其是低尿钠排泄和高尿渗透压，以及检查基本正常的“泌尿系统”，可以帮助排除器质性肾衰竭，而后者常常被忘记。详细的国际诊断标准见表3.1。

       我们可通过发展速度区别两种类型的肝肾综合征：

      I型―“快速进展型”，临床上更为严重，血清肌酐水平在2周内翻倍，并很快达到约400umol/l。
      II型－“缓慢进展型”，将在后面其相关历史。这种情况下血清肌酐可相当稳定，很少超过200umol/l。这些患者最突出的临床特点为难治性腹水和稳定的肝功能。II型一般只需进行临床随访。

       目前可能的治疗方法似乎很乐观。以血管加压素类似物（鸟氨酸加压素，特利加压素），配合扩容治疗，有时可恢复肾功能。在肝功能非常差的病例中，肝移植是唯一肯定有效的解决方法。在其他病例中（更常发生）TIPS（21，97）或其他门体分流可在很长时间内解决这一问题。
 
图3.5：导致功能性肾衰竭的主要机制
。
NO－一氧化氮，PGI₂－前列环素，VIP－血管活性肠肽，TNF－肿瘤坏死因子，CGRP－降钙素基因相关肽，GABA－γ－氨基丁酸，SNS－交感神经系统，RAAS－肾素－血管紧张素－醛固酮系统，ADH－抗利尿激素。
肝脏疾病＋门脉高压
                             肝肾反射
一氧化氮                  水和钠/钾处理改变
前列环素                  肾脏动脉阻力增加，肾脏灌注减少
胰高血糖素
血管活性肠肽                                       一些因素的直接作用
P物质
肿瘤坏死因子α
内毒素                     交感神经系统
腺苷                    肾素－血管紧张素－醛固酮系统
降钙素基因相关肽          抗利尿激素                     体循环改变
γ－氨基丁酸               内皮素
胆酸
……
 
表3.1：国际腹水协会肝肾综合征诊断标准（2）

主要标准：

1. 慢性或急性肝脏疾病，肝衰竭晚期和门脉高压 2. 低肾小球滤过率，血清肌酐>1.5mg/dl (135umol/l)或肌酐清除率<40ml/min。 3. 无休克，正在发生的细菌性感染及近期肾毒性药物治疗史。无大量体液丢失（包括胃肠道出血）。 4. 以1.5升等渗盐液（或胶体液更佳）扩容后肾功能无持续改善。 5. 蛋白尿<0.5毫克/天，超声检查无肾脏－输尿管疾病。

附加标准：

1． 尿量<500毫升/天 2． 尿钠<10mmol/l 3． 尿渗透压>血浆渗透压 4． 尿红细胞计数<50/高倍视野 5． 血钠<130mmol/l

 
 

腹水的形成机理

       原则上来说，腹水的集聚为腹腔游离液体产生和吸收间的平衡偏向以产生为主的结果。腹水血浆蛋白含量丰富，滤过到肝窦内血管外间隙。在有孔窦状隙膜处，血浆蛋白胶体膨胀压不能发生作用，富含蛋白的超滤液很快生成而窦内压力相对改变很小。门脉高压症中，这种富蛋白淋巴液的生成可达正常情况下的20倍。当其生成超过淋巴系统的引流能力时，液体渗漏入腹膜腔（通常直接通过肝包膜）。该机制的最好的代表为肝静脉淤滞病例（布加氏综合征），这是窦状隙膜的结构没有发生改变。另一方面，肝硬化中肝窦的“毛细血管化”不利于这一过程的发生（28）。在窦前性门脉高压，窦内压保持正常，很少有这种来源的腹水产生。

       蛋白大分子离开腹腔的唯一途径为通过膈肌淋巴窦）。它们的转运能力非常有限，因此很容易被超过。在这样的病例中，蛋白胶体膨胀压将水保持于腹膜腔内。这些液体倾向于与体内其他细胞外液体保持渗透压和化学平衡，由于在很大程度上，腹膜可透过超滤液中的其他低分子量化合物。受损的水钠处理能力（在前一个话题中已经讨论）及由之引起的细胞外低渗液体集聚常转变产生/吸收平衡超过关键点，从而在最终腹腔液体集聚中发挥重要作用（见图3.6）

门脉高压症中腹水形成涉及的机制。

A－门静脉，B－下腔静脉，C－胸导管，D－肝微循环腔隙，E－膈肌淋巴窦。1－肝窦内富蛋白淋巴滤液，2－自然淋巴引流，3－漏入腹腔的富蛋白淋巴液，4－大分子液体吸收，5－低分子量液体和物质滤过，6－低分子量液体和物质交换。

。
       限水和利尿治疗导致渗透压升高、细胞外液容量减少，可减少腹水量（甚至不需肝窦滤过速度改变）。这些治疗可使平衡略向吸收方面转移。而这些是以循环和肾功能的进一步改变为代价的。在晚期阶段，可加速肾功能恶化。

       腹腔静脉分流有效的改善了膈窦的能力。通过移除腹腔蛋白负荷，它可使腹水完全消失。这一技术的限制通常与分流通畅和抗凝治疗有关。除了肝移植之外的最后一种可能为通过TIPS或其他侧－侧门腔分流降低窦内滤过压并改善水钠处置能力。这一点将在第8章讨论。
 

 

TIPS的病理生理影响

       经颈内静脉肝内门体分流（TIPS）是利用微创血管造影技术通过肝组织建立于门静脉分支和肝静脉分支之间的限制性分流通道。原则上，它是一种门腔侧－侧分流。TIPS相对于手术分流的优点包括创伤小，围手术期危险小，可根据想要的和不想要的临床效果控制分流直径的大小。TIPS的主要缺点为分流因狭窄障碍发生率高（可治疗的，但费用相对高）。

对内脏循环的影响

       如所预期的，分流对于降低门脉压力梯度非常有效。更重要的是，如果觉得值得冒风险、不便及另一项介入治疗的费用这样做，可进一步调整这种效应以适宜临床需要。不幸的是，长期来看，得到的疗效是不稳定的，主要由于分流发生狭窄，在较低程度上，还因为肝脏疾病的自然病程。
        想要达到的临床疗效通常需要门脉压力大幅度降低，以致肝内门脉分支血流反向。这意味着肝脏的门脉灌注基本丧失，只剩下动脉血流供应肝实质。在临床研究中，大于90％的门脉血流流经功能良好的TIPS。这样，在门脉压力接近正常的同时，门脉区的稳定机制完全没有恢复。内脏小动脉收缩与血流增加不成比例，总的门脉血流显著增加。在任何病例，肠道灌注改善，TIPS术后一些患者消化功能和营养状态改善可通过这一机制解释。

       正如所预期的那样，门脉侧支血流在TIPS术后下降，多于防止胃肠道出血有益。同时，总的肝脏血流减少，导致肝脏清除功能水平降低（可通过测定吲哚花青绿的清除和利多卡因的肝脏代谢产物等试验确定）。然而，肝脏合成功能可能不发生改变（凝血酶原时间不发生明显改变，血清白蛋白水平倾向于升高）。肝脏生物滤过功能降低的最坏的结果似乎表现为肝性脑病，我们将在下面讨论。
 

肝脏循环

       虽然如上述总的肝脏血流减少，这并不自然的表示肝脏的营养支持减少。这个问题还没有得到很好的阐释，但绝大多数患者肝脏动脉灌注在门脉减压后明显增加。最明显的离子见于急性实质性布加氏综合征，迅速的门脉减压是一种维持生命的方法。肝脏灌注闪烁扫描研究结果显示这种效应也见于肝硬化中。然而增加的动脉灌注不足以在所有的病例中代偿减少的门静脉提供的营养，某些患者在TIPS术后发生肝衰竭加速。尽管如此，在绝大多数病例中，营养性肝脏血供显然是充足的，TIPS术后保持相对稳定的肝脏功能。事实上，可能有一个亚组的患者在TIPS术后养供改善，虽然这一假设还需要可靠的研究来证明。TIPS对肠道、肝脏和全身之间复杂代谢性相互作用的影响需要进一步的研究。
 

体循环

       体循环的改变以高动力循环综合征进一步发展为特征。与预期相反，血管系统的活性逐渐降低，肾功能改善，表示有效动脉血量增加。另一方面，在多于半数的患者中发现某种程度的左室容量负荷过大及活性肺动脉高压。
       TIPS术后心输出量和心脏指数增加大约20－50％。最初的增加突然发生，就在分流通道建立后。其后3个月内进一步缓慢增加（无关于这一时限后效果的研究发表）。最初的增加显然是由于门脉减压，内脏区血管阻力下降引起的。其后的增加可以心血管系统调节机制复杂的相互作用及其对新环境的适应来解释。肾素和醛固酮、去甲肾上腺素和血管加压素活性缓慢降低（甚至达到正常）支持发生这些复杂改变的假设。肾功能也成比例的改善。然而，我们应该记住TIPS增加心脏前负荷，应慎用于患有心脏疾病的患者。
       全身动脉压通常并不变化，但最初的心动过速慢慢的降至基线值，每搏输出量增加。以肺动脉楔压表示的左室充盈压升高，在一些病例中可以暴露了并存的、临床前心肌病解释，通常主要为患有酒精性肝病的患者。代偿性肺血管收缩导致肺动脉压升高，在一些患者中，甚至导致右房压力升高。我们对TIPS术后5天36位患者连续研究的显示83％的患者发生某种程度的心指数增加，69％的患者发生肺动脉压升高，53％的患者右房压力升高（26）。还发现一些随时间复原的倾向，也许因为心室功能改善。有趣的是，在许多患者中，TIPS术后虽然肺动脉压升高，却没有发现肺血管阻力增加（3，61）。
 

脑功能

       分流障碍、肝功能恶化后，肝性（或门体性）脑病是TIPS或其他门腔分流术的另一项主要并发症。20－40％的患者TIPS术后新出现肝性脑病或肝性脑病发展。
       通常，TIPS术后出现的脑病对标准药物和饮食治疗反应良好，倾向于在之后的随访中自发缓解。这可能与分流进行性狭窄和/或某些代谢适应有关。在约1/4的病例中，我们发现肝性脑病具有慢性特点；TIPS术后它只在比例很小的一部分患者中成为一项主要的临床问题，通常提示预后很差。通常后一种临床情况与继续滥用酒精肝衰竭进展相关。
    TIPS术后脑病的主要危险因素为之前曾发生脑病、非酒精性肝硬化、低白蛋白血症、高龄、也许还包括女性。预计脑病的发生还与分流大小相关――门脉减压程度越大，发生显性脑病的可能性越大。因此，在发生脑病危险性高的患者中推荐计算实现所需门脉减压的最小支架扩张直径。如果有必要，延期介入缩小或关闭分流通道也是可能的，但这对已进展到终末期的肝衰竭无效。

    除了标准诊断技术外（在其它栏目介绍），我们推荐简单的评价患者的签名作为肝性脑病的每日检查项目。