肝切除术
由于肝细胞癌非常差的预后，一直以来许多研究的努力希望提出一个有效的治疗策略去治愈这一疾病。像多数实体瘤一样，外科手术切除是HCC的主要治疗手段，尽管受到局部消融治疗的挑战，但仍然扮演者肝癌治疗潜在治愈方法的主要角色。这取决于肿瘤的大小和数目，也取决于肝功能的储备状况。
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治疗流程图（flow-chart）已经被修改，外科包括现在和可能的将来单独或联合TACE和RFA技术。此图的目标是为了导致一个前瞻性研究：迄今为止最初操作每一个修改仅仅是通过病例系列和队列研究。 |
甚至对“外科肝癌”的定义很大程度上是经验性的或很江湖的。肝癌外科是治疗的主流概念在临床实践和民众中是还是非常坚实的。什么是可切除肝癌？不要忘了，“可切除”的概念仍然是主观的【55】。而不可切除的肝癌答案比较明显，如肿瘤太大，切除后残余肝的功能不足，广泛和多灶及双叶肿瘤。肿瘤侵入主要肝血管，肝外转移。
哪些肝癌不能切除呢？尽管它们是早期：
门静脉高压的影响： 首先是门静脉高压的影响。肝静脉压力梯度＞10mmHg（临床上常用肝静脉压力梯度（hepatic vein pressuse gradiont HVPG）来代表门脉压力。HVPG＞5mmHg提示门脉压增高），或与门静脉高压相关的脾大血小板＜100，000，以及食道静脉曲张。
Liver Surgery in patients with portal hypertension (HVPG) 【56,57】
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虚线为HVPG＜10mmHg，实线为HVPG ≥10mmHg |
门静脉高压对肝癌切除的影响
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回顾性分析177例肝癌进行肝切除的病人，术中测量门静脉压力（PVP）。门静脉压力＜20cmHO（厘米水柱）129例病人。门静脉压力≥20cmH2O 48例。（20cm H2O=15mmHg）。结论：肝癌肝切除患者PVP高长期生存差【58】。 |
血小板计数影响
血小板作为持续变异因素
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病人进行早期肝癌切除，按照血小板计数作为治疗可变因素分层。N=132例，＜2cm直径肝癌进行切除。图表显示，生存率逐渐改善是以切除时血小板计数增加发生的。特定随血小板计数作为门静脉高压的代表，变化发生在55.4%和89.5%之间（范围 34%）【59】 |
门静脉高压的影响
241例进行肝癌肝切除病人：倾向评分分析（propensity score analysis）
The influence of portal hypertension
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面对相同MELD评分和计划肝切除范围，病人显示相同的术中过程，肝衰竭的发生，伴发疾病和生存，显著影响术后过程的仅有的预后可变因素是术前MELD评分和肝切除范围，尽管门静脉高压【60】。 |
Liver Surgery in patients with Cirrhosis (MELD)【61】
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MELD 评分，年龄和ASA分级可以独立于操作的实施，定量肝硬化病人术后死亡率的危险。进行大外科手术的肝硬化病人，手术7日内死亡风险取决于ASA 分级的评估，而7天后最好由MELD评分决定。
吲哚氰绿滞留试验（Indocyanine Green Retention Test，ICGR-15' 试验）
吲哚氰绿滞留试验的作用机制是其活性转入肝实质细胞导致从血浆中快速消失，并似乎仅从肝脏清除【62】。这似乎是已经泛黄的实验室检查。很少有实验室做此项反应肝功能贮备的检查。ICG 保留率在15‘迅速清除，安全的大的肝切除为14%；安全的清除率可以小肝切除22%，有限切除可以允许ICGR 15’ 值升到40%【63】。
Indocyanine Green Retention Test
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ICG test - Japanese Guidelines【64】
ICG test and portal hypertension
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ICG 15'试验是评估代偿肝硬化病人门静脉高压评估的有效工具【65】 |
多少残余是足够的？
How much remnant is enough?【66】
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20~30% |
？~40% |
系统回顾（systematic review）米兰（MC）标准内肝功能Child-Pugh A-B患者肝切除情况，收集2000-2010年间，29片文章，中位手术死亡率0.7%（0-5%），中位5年总生存期（Median 5-yr OS）67%（27-81%），中位5年无病生存期37%（21-57%）。
Liver resection for early HCC【54】
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生存率向好的方面改进 |
若术前严格挑选适宜患者，那么切除术和肝移植可以获得最佳治疗效果(5年生存率为60%-70%)，成为早期肿瘤患者的首选治疗措施【4，30，31】。
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巴塞罗那分期对早期肝癌的定义和治疗选择和它的效果 |
肝脏局部切除术是非肝硬化HCC患者的首选治疗，目前在西方国家，这部分患者占所有患者的5%，而亚州则为40%[48,49]。大部分的肝脏切除术发生致命性并发症的概率并不高。事实上，只要有足够肝功能储备，局限于肝脏内的肿瘤均可通过手术完全切除。一些大型病例系列报告术后患者5年生存率为30-50%，相关综述见其他文章[34]。
全美肝癌外科切除的趋势（1988-2008）
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在表内所示的时间段内，肝切除逐渐向肝移植方向移位，尽管患者的年龄和伴发病增加，而病人的死亡率已经从7.3%下降到4.6%【53】 |
肝硬化患者的HCC切除术则需要仔细选择患者，即详细了解患者的疾病分期，术后患病率和死亡率的相关危险因素，肿瘤复发和生存时间，以及确保熟练的手术操作技巧。上述两项因素的不断进展改善了治疗效果。现在，手术患者的选择已经有了非常明确的定义，而超声刀、Pringle法等手术技术的开发以及术后即时管理等方面也已经得到优化。另外， Couinaud等人提出的解剖性切除术的应用使外科医生能根据合理的肿瘤学原理而实施手术治疗【50】。
非解剖接触可以保存肝功能，但缩小外科切缘与较高的局部复发率相关。现代文献支持解剖切除超过非解剖切除【67】。
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非解剖切除 |
解剖切除 |
由于上述进展，肝硬化HCC患者手术成功的现有标准包括：围于术期死亡率小于3%，需输血治疗的比例小于10%， 5年生存率至少达到50%[30]。实际上，在大多数转诊医院，围手术期死亡率已经从80年代的15%下降到现在3-5%。一些研究中心报告的围手术期死亡率已经降至零[51]，一项在巴塞罗那研究称对100名肝静脉压力梯度≤10mmHg的单发结节肿瘤患者进行手术治疗的结果一致[31]。失血量可从以下两方面进行控制：仔细选择肝功能储备良好的患者;肝实质切除过程中间断阻断入肝血流。通过上述措施，20年间输血率己从80%-90%降至不到10%【51】。
选择理想的手术患者涉及到对肝功能储备和肿瘤范围的准确评估。术后生存和复发情况的主要预测因素见表2[11，31，52一58]。术后生存时间和复发率的主要预测指标已经从以前根据Child-Pugh3J级粗略估计发展至更为精确的评价方法，如日本采用的15分钟时吲跺绿储留率(ICG15)[59]或西方国家采用的肝静脉压力梯度(Hepatic venou pressure gradient， HVPG)≥10mmHg作为门静脉高压相关的直接衡量值)[60]。如果以HVPG＜10mmHg， ICG15≤20%，或者无门静脉高压体征(食管静脉曲张，或者脾大伴血小板计数< 100，000/mm3)为指征，患者的可切除率不到10%。一些研究组在肝大部切除术前采用门静脉栓塞(PVE)术阻断供应待切部分肝脏的血管分支，以增加残留肝脏的血供[51]。这一方法的有效性尚未经大型对照研究证实。
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表2 HCC的肿瘤切除术
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作者
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患者数
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变量
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生存时间
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L lovet[31]
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77
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门静脉高压(是/否)
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胆红素( <1/>1mg/dU
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Zhao[52]
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1000
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肝硬化(是/否)
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γ-GT
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肿瘤数目(孤立vs多发)
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门脉血管浸润(是/否〉
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Vauthey[53]
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557
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肉眼和显微镜下血管浸润(是/否)
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肿瘤数目(孤立vs多发)
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肿瘤大小＜5cm，＞5cm)
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肝硬化( Ishak评分) 0-4 VS. 5-6
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Poon[54]
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518
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大血管浸润
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微血管浸润
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肿瘤大小>5cm
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多发/多叶肿瘤
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肝硬化
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AST>50U/L
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临近脏器浸润
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IkaI[11]
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12118
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肿瘤大小(≤2cm，2~5cm，5~10cm，＞10cm
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肿瘤数目(孤立VS多发)
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AFP水平（<20，20-200，200-1000，＞1000ng/mL）
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肝损害的程度（A，B，C）
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血管浸润(是/否)
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手术治愈情况(是/否)
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复发
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Belghiti[55]
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47
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肿瘤发小
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AFP水平
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Kumada[56]
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57
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AFP水平
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多结节HCC
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肿瘤大小
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L lovet[31]
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77
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分化程度
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多结节
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卫星病灶
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Imamura[57]
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早期复发（＜2年）
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123
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血管浸润
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AFP水平
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非解剖性切除术
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晚期复发（>2年）
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61
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多结节
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肝炎活动度
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HCC大体分期
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Ereolani[58]
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224
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结节数目
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AST水平
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生存时间和复发的独立预测指标的病例系列分析(使用多元变量分析法)
血管浸润是目前已知的肿瘤复发和生存时间预测指标，与组织学分化程度，主要结节的大小程度等直接相关。特别是，直径2cm的肿瘤结节约20%病例有镜下血管浸润，而直径2~5cm和直径超过5cm的肿瘤结节则分别约有30%-60%病例和60%-90%病例出现镜下血管浸润。值得注意的是，在直径2cm这一截点之前就可出现肿瘤侵润。Kojiro[13]分析了106例直≤2cm的手术切除的HCC，并将其分为不伴局部浸润的不清晰型（indistinct type）（平均大小: 12mm）和具有局部浸润的清晰结节型（distinct type）（平均大小: 16mm）。后一类型中约10%可在肿瘤结节周围找到卫星病灶，并且25%患者可发现显微镜下门静脉浸润。超声检查可以同时发现这两种类型肿瘤，但是C丁扫描时只有后者显示高血供表现，这证实了以下发现:早期肿瘤只有门静脉供血故血管造影无法显示肿瘤血管染色，而晚期HCC则可看到肿瘤血管染色。极早期HCC相当于BCLC分期的0期[4]和日本分期的H0[11]。有研究者提出最早期的肝癌临床表现(极早期HCC)应该包括Child-Pugh A级的原位癌患者。这些患者在肝癌切除术后的5年生存率可达90%，其肿瘤复发率极低(3年肿瘤复发率为8%) [61]。在切除术前需要用最先进的CT扫描或者MRI对肿瘤范围进行评价。然而，即使采用最先进的成像技术进行评价，也有30%的病例会出现低估肿瘤病理分期的现象62。术中超声检查(IOUS)可以发现直径在0.5至1cm范围的肿瘤 结节，被认为是切除额外结节和指导解剖性切除的标准方法[63]。以下3项指标逐渐发展为预后因素:肿瘤大小，肿瘤数目和血管浸润的出现。日本全国性调查（一个涉及数千名患者的病例系列研究）发现，直径小于2cm是患者生存时间的独立预测指标[11]。直径≤2cm的HCC患者的5年生存率为66%，而直径2~5cm患者为52%，肿瘤直径>5cm患者的5年生存率则为37%。在同一项研究中，单结节肿瘤切除术后的5年生存率为57%，而3个或更多结节切除术后的5年生存率为26%[11]。
外科切除术是HCC的一种潜在治愈性治疗。但据估计不管是肝切除术还是局部消融，肝癌患者（≤3cm）能够得到这种治愈性治疗的机会仅为10%【50】。随着对高危病人的常规普查的普及，更多的小肝癌将会被发现并得到根治性的治疗。然而，病人切除术后的残余肝脏组织仍然是肝癌生长的危险土壤，并且五年残肝再复发率的风险超出70%[18]。抗复发治疗的研究对未来肝癌研究是另一项严峻的挑战。
Presence of microsatellites even in early HCC
甚至在肝癌的早期都可以有微卫星灶存在。微转移/微卫星病变可以通过肝癌早期门静脉分支的侵犯得到传播，甚至主肿瘤是孤立和小病灶的时候【68】。
外科切除术的病人的肝功能储备和肿瘤的范围应该得到详尽的评估，小心地谨慎地选择治疗的适应症。估计肝储备，在中国台湾地区和日本多选用靛氰绿滞留实验（indocyanin green retention test，ICG test）和门高血压的临床表现（即血小板减少症、脾大和食道静脉曲张），而在西方国家高的胆红素为标准[19]。终末期肝病模型评分（Model for End Stage Liver Disease score）＜8时也反映肝功能储备功能良好，也是低围手术期死亡率和长期生存的很强的预后警示因素[20]。动态增强CT或MRI常应用于肿瘤范围的解剖学划界。当肿瘤有血管侵犯和转移时不推荐外科切除手术。虽然增大的肿瘤体积和肿瘤数目的增加与外科术后复发率增加相关，但并不排除病人肿瘤可切除并且肝功能储备良好时进行外科手术。
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