我们可以从肝癌栓塞的病理中学习到什么？

超越诊断:LI-RADS和预后

        LI-RADS算法允许HCC的诊断，阳性预测值接近100%。诊断是基于主要特征的组合，包括大小，非边缘动脉期出现高强化 APHE（Arterial phase hyperenhancement, APHE），非外周快进快出和增强包膜。大于10mm的病变，结合这些特征，可能被归类为LR-5，并几乎完全确定地被诊断为HCC。LI-RADS还定义了LR-M特征(靶样和非靶样)，用于诊断缺乏典型HCC特征的病变中的恶性肿瘤。对于不符合LR-5或LR-M标准的不确定结果，辅助特征旨在帮助确定每个患者恶性肿瘤和HCC的相对风险(4)。有关LI-RADS当前特征的更多信息，美国放射学会网站提供了LI-RADS核心、要点和词汇(5)。

LI-RADS 是一种分类系统，旨在用于具有 HCC 危险因素的肝脏。LR-M 用于可能或肯定是恶性但外观与 HCC 不相容的肝脏病变，其中任一显示：靶标肿块，具有浸润性外观、明显弥散受限、坏死或严重缺血的非靶标肿块

Axial T2	Axial T1 fat sat
Axial T1 in-phase	Axial T1 out-of-phase
Axial T1 C+ fat sat	Axial T1 C+ fat sat

引自珍屯影像




 

        LI-RADS已经生成了用于HCC诊断的标准化术语词典，但该词典尚未包含与预后和风险分层相关的特征(表1)(6-18)。尽管LI-RADS算法不包括这些影像学特征，如肿瘤周围肝胆期(HBP)低密度、肿瘤边缘不光滑等已显示出作为临床结果预测因子的潜力(6-18)。其中一些影像学特征与组织学分级的分化、微血管侵袭(MVI)和与生物侵袭性相关的分子改变(图1)有关(19)。以下章节重点介绍了关于影像特征的新知识，这些特征可以作为肿瘤侵袭性或惰性的生物标志物。在深入研究这些特征与HCC特定生物学表型的关系之前，我们将通过对肝癌发生及其组成部分的简要讨论，重点介绍影像学特征与HCC发展阶段的关系，从预后良好的早期肿瘤到预后较差的晚期肿瘤。

肝癌发生和HCC

 

        肝细胞或胆管细胞是大多数原发性肝癌的起源细胞。不太常见的是，原发性肝癌可能起源于干细胞(即具有成为胆管细胞或肝细胞潜能的全能未分化细胞)。

 

        肝细胞癌在肝硬化中发展的有利途径是通过肝癌发生，这是一个肝细胞变为恶性的过程。这一过程被假设为从肝硬化结节到发育不良结节再到HCC的多步骤进展。
 

        在肝癌发生过程中，分子改变和组织学改变通常具有影像学相关性【Huh J 2015】。有兴趣将概念转向HCC的分子分类，本文后面的部分讨论。请记住，并非所有HCC都遵循典型的肝癌发生，影像学特征并不总是与分子和组织学变化同步发展。

分子变化 Molecular Changes

 

        进行性分子改变作为一系列开关，开启促进细胞增殖和自主生长的途径，关闭修复机制、程序性细胞死亡或检查点调节【Oh BK 2003；Muraoka M 2020】。这些事件可能是由DNA的遗传改变或表观遗传突变引起的，这些突变改变了基因表达的方式，而DNA序列却没有改变。表观遗传改变包括甲基化、组蛋白修饰或非编码RNA的突变，这些突变可以上调或下调基因的表达。

 

        肝癌的发生包括多种多样的突变。一种常见的突变是端粒酶逆转录酶（TERT telomerase reverse tranase）启动子突变，可在癌前低级别和高级别发育不良结节中检测到，并在早期HCC中扩增【Nault JC 2014】。其他突变发生较晚，在肝癌发生过程中更为零星，包括β-连环蛋白突变。这些“驱动”事件促进了不受管制的增长【Torrecilla S 2017】。HCC的复杂可变突变景观是一个正在进行的研究领域，稍后将进行更深入的讨论。

 

组织学改变和影像关系 Histologic Changes and Imaging Correlates

        肝癌发生的分子事件驱动组织学变化，可分为新血管生成、细胞密度和分化增加以及细胞转运蛋白功能改变等大类。图2显示了肝癌发生过程中组织病理改变的时间发展和一些相关的影像学表现【Huh J 2015】。例如，新生血管生成导致APHE，门脉三联体可视化不佳或缺失(即“门脉三联体缺失”)导致了后生期的冲洗现象。细胞密度增加导致扩散受限，有机阴离子转运蛋白1B3 (OATP1B3)表达减少导致MRI上HBP低(下图)。在肝癌发生过程中，这些变化表现在肝硬化和发育不良结节中。

67岁酒精性肝硬化患者发生HCC

(A, B)轴向同相(A)和对相(B)梯度回波t1加权图像显示一个25mm肿块(箭头)，B中的信号强度损失大于肝实质中的信号强度损失(∗)，表明肿块中的脂肪比肝脏中的脂肪多。
动脉期，箭头所示非边缘增强	门静脉期，非外周wash out和增强的包膜
T1加权，轻度至中度HBP高	弥散加权，扩散受限
HBP 底信号	肿块符合LR-5(明确HCC)标准，在没有活检证实的情况下接受局部区域治疗。

 

图示为肝癌发生过程中组织病理变化的时间发展及其影像学相关性。组织病理学改变为(从左至右)肝硬化良性再生结节，低级别发育不良结节，形态异型性增加，高级别发育不良结节，形态异型性增加，核异常，早期HCC，小梁增厚，小进展性HCC，肝小梁增厚，小细胞改变。示意图显示门静脉三联征逐渐消失(即“门静脉三联征消失”)、结构扭曲、纤维带、小细胞改变和显性HCC的发展。

肝硬化和发育不良结节
 

慢性损伤刺激再生过程，导致由肝细胞组成的非肿瘤性结节，称为再生结节。

再生结节是良性的，在病理评估和影像学上看起来与背景肝脏相似(下图)。

62，F 丙肝 再生结节

轴向HBP MR图像显示一个10mm的肿块(箭头)，均匀增强，略大于背景肝脏	显微照片显示结节(黑色∗)中OATP表达的地图样模式与背景肝脏(白色∗)相似

肿块分类为LR-2(可能为良性)。

随着持续的损伤和损伤，再生结节发生分子改变，转变为发育不良结节。发育不良结节有时与背景肝不同，在显微镜下显示细胞发育不良。它们通常在成像上也很独特(下图)。发育不良结节分为低级别和高级别结节，后者以细胞异型性和结构改变为特征。

动脉期(A)和门静脉期(B)磁共振增强图像显示一个18mm肿块(箭头)，与肝实质相比呈等强度(A)，并显示快进快出(B)。肿块分类为LR-3 (恶性肿瘤的中等概率)。		大体病理标本照片显示一个结节(箭头)明显大于其他结节，颜色与背景结节相似。

动脉期(A)和门静脉期(B)磁共振增强图像显示一个9毫米的结节(箭头)，在动脉期与背景肝脏相比是等强度的，在门静脉期显示冲洗。结节分类为LR-3(中度恶性概率)。		大体病理标本照片显示结节(箭头)明显大于背景结节，颜色与背景结节相似

早期肝癌

新生血管生成改变了一些高级别发育不良结节和早期hcc的影像学表现。


Teaching Point：

        背景肝和再生结节主要由门静脉供血(约占总血供的75%)，少量由肝动脉供血。在新生血管形成过程中，促进毛细血管网形成的因子如血管内皮生长因子表达上调【Moon WS 2003】。

        高级别异型增生结节和早期HCC的动脉血流和灌注往往低于肝实质【Sano K 2011；Bartolozzi C 2013】，原因是新生血管生成不成熟，正常肝动脉供应减少，而这与门静脉三联征的可见性降低相关(下图)。

55 男 丙肝 早期肝癌

(A) HBP MR图像显示一个12毫米的结节(箭头)，与背景肝脏相比呈低信号。	(B)病理标本的显微照片显示分化良好的HCC。浸润到门静脉间质。门静脉通畅。黑色箭头表示分化良好的细胞侵袭间质的小巢。该结节被归类为LR-3(恶性可能性中等)

          随着新生血管形成更多的不配对动脉、门静脉三联征进一步丧失和窦状毛细血管化的发展，少部分高度异型增生结节和早期hcc可能出现APHE和廓清。同样，随着细胞异型性和转运蛋白表达下降的进展，早期HCC可能出现辅助影像学特征( 如肿块内脂肪、扩散受限或HBP低信号)。

        正常肝细胞表达OATP1B3（有机阴离子蛋白1B3），这是一种负责将胆盐摄取入肝细胞的转运蛋白。OATP1B3还在钆塞酸二钠(拜耳制药, 一种肝胆MRI对比剂)的摄取中发挥作用。在大多数肿瘤中，OATP1B3表达在肝癌发生过程中下调【Kitao A  2020】，在高级别不典型增生结节和早期HCC中伴随HBP信号强度降低，并进一步减少摄取，导致从中分化到低分化HCC的进展(下图)。





        据推测，OATP1B3减少发生在多步骤肝癌发生的早期，而不是在新血管生成的早期。因此，高级别异型增生结节和早期HCC在发生APHE前可表现为HBP（肝胆期）低信号，影像学表现为HBP低信号结节而无APHE。因此，没有APHE的HBP低信号结节被认为是HCC进展期的前体，因为它们在病理学检查中经常被确定为高度不典型增生结节或早期HCC。

 

        正常肝细胞也表达负责铁摄取的转铁蛋白转运蛋白。在再生结节和发育不良结节中，这些转运蛋白可能上调，导致影像学上的铁性结节。随着癌变的进展，转运蛋白的表达通常减少，而铁的使用增加，导致病变肝脏的铁相对于背景肝脏减少，这是恶性肿瘤的一个辅助特征。在随访检查中识别铁含量丢失的铁性结节是很重要的，因为这可能表明其转化为HCC【Huh J 2015】。


        与正常肝细胞相似，早期HCC有脂肪堆积的倾向，并且随着结节的大小和分化的进展而减少。
 

进展性肝细胞癌
 

        进展期HCC明显呈结节状，明显恶性，能够侵犯血管并转移，并具有HCC的标志性主要特征(图)。




        结节中结节的外观是恶性肿瘤的辅助特征，被认为反映了肿块内的克隆分化，可以诊断早期分化良好的HCC，表明从边缘病变进展为明显的HCC。更大、更具侵袭性的HCC可能表现为马赛克状结构、纤维间隔，并可能出现出血或坏死(下图)【Choi BI 1990】。进行性分子改变导致分化程度越来越低的恶性肿瘤、获得血管侵袭性标签、转移，并最终发生肝外扩散。      


进展期HCC的影像学特征

轴位MR图像显示结节中结节为一个18mm的结节，内有一个较小的有APHE的内部结节(箭头)和一个较大的无APHE的背景结节(箭头)	轴位MR图像显示镶嵌外观，一个43毫米的结节，有多个内部室，APHE(箭头)被纤维分隔(箭头)。

轴位平扫CT图像，显示融合性多灶性肿块内边界不清的高密度区域(箭头)，这是典型的出血。	轴位动脉期	门静脉期(

 

不是所有的肝癌都一样  Not All HCCs Are Eaual！！！

9种 组织病理（亚）型
按照WHO分类（2019/第五版）

组织学分级

Histologic Grading

肝内生长模式

Intrahepatic Growth Patterns

高达三分之一的HCC患者(40例)具有多灶性。多病灶可能是由于多个hcc并行发展(即多中心疾病)或由于主要肿瘤的肝内转移。后者预示着较差的预后，因为每个肿瘤都是明显的恶性肿瘤，能够发生血管侵犯和转移。卫星结节是肝内转移的一种形式(图9,E6)，其中转移沉积在母肿瘤附近。卫星结节的发生可能是由于直接通过肿瘤包膜的侵袭或通过血行播散。根据LI-RADS，卫星结节具有与优势结节相似的影像学特征，位于优势结节边缘2 cm以内。

男，53 丙肝 卫星结节

一名患有丙型肝炎肝硬化的53岁男性患者的卫星结节。轴位动脉期MR图像显示一个31毫米的肿瘤(箭头)，非环形高增强。与主肿瘤相邻的是一个9毫米的卫星结节(箭头)。

轴位门静脉期：MR图像显示一个边界不清的实质肿块(箭头)	T2加权	扩散加权

血管侵犯

        血管侵犯决定了肝癌的转移潜能，可以预测肝内转移的发生和早期复发。大体病理检查可见大血管或宏观血管侵犯，影像学表现为静脉内肿瘤，定义为静脉内软组织明显强化(上图)。MVI仅在显微镜下可见(图)。




       根据受累血管的数量、与原发肿瘤的距离以及是否累及带肌壁的血管，MVI可以进一步细分【Roayaie S 2009】。在最新的AJCC TNM分期系统中，MVI是T分期的重要决定因素【Chun YS 2018】。然而，组织学上诊断和量化MVI的最佳标准仍存在争议。

       MVI并不少见。多中心数据显示，直径< 3 cm、2 ~ 5 cm、5 ~ 6.5 cm和> 6.5 cm的HCC中，MVI的发生率分别为25%、40%、55%和 63%【Pawlik TM 2005】。MVI是手术切除后早期复发、总生存率和移植后复发的重要预测因素【Sumie S 2014；Ho MC 2006】。为了准确诊断MVI，需要手术切除，而不是活检。因此，MVI的术前诊断是有限的，依赖于替代标志物。

为了在术前预测MVI，放射学研究集中于与MVI高度相关的影像学特征。这些特征包括肿瘤边界不光滑、包膜破裂、表观扩散系数低、肿瘤体积大、动脉早期瘤周强化和瘤周HBP低信号【Lei z 2016；Kim KA 2012】。虽然可能有价值，但推测的MVI特征需要前瞻性验证、标准化定义，以及在集成到LI-RADS和应用于临床之前提高不同阅片者之间的可靠性的未来工作【Min JH 2020】。


乙型肝炎肝硬化43岁男性HCC伴MVI动脉期

(A)和HBP (B) MR图像显示一个直径17 mm的肿瘤(箭头)，无边缘的APHE (A)和HBP (B)低信号。动脉期瘤周强化(A长箭头)，肿瘤边缘不光滑(B短箭头)，瘤周HBP低信号(B长箭头)。

 

- 常规肝癌（conventional HCC）占65%

High light
 

• 熟悉HCC亚型及其影像学特征可以使放射科医生提示其存在，但仍需要组织学分析来确定诊断。

脂肪性肝细胞癌(5-20%) Steatohepatitic HCC （5-20%）

- 组织病理特征
    - 细胞膨胀
    - 炎症细胞周围纤维化 + Mallory-Denk小体

临床考虑 Clinical Consideration
- 非酒精性脂肪病（NAFLD）
- 非酒精性脂肪性肝炎（HASH）
- 与代谢综合征有关

成像 imaging
- 病变内脂肪
- 肝实质脂肪变性(常无肝硬化)
- APHE（动脉期非边缘性增强）和快进快出 (LR-5)

预后
- 类似的

Macrotrabecular-massive subtype of hepatocellular carcinoma in a 62y man. The lesion shows heterogeneous high signal intensity on T2WI and was first segmented in red (a). The component of intralesion fat exhibit high signal intensity on axial in-phase T1-weighted image (b). And the signal drop on the out-of-phase image (c). The rad-score of this lesion was -13.862

硬化性肝细胞肝癌 Scirrhous HCC (4%)

组织病理特征 Histopathologic Characteristics

临床考虑 Clinical Considerations

成像 Imaging

Prognosis

(A, B)动脉期(A)和HBP (B) MR图像显示40毫米肿瘤，边缘APHE (A中箭头)，HBP低(B中长箭头)，肿瘤边缘不光滑(B中短箭头)和肿瘤周围HBP低(B中箭头)。一个靶样特征(边缘APHE)的存在导致LR-M(可能或肯定恶性，非HCC特异性)分类。(C)大体标本照片显示一个分叶状肿块，呈棕白色区域，反映出肝硬化肝细胞癌胶原结缔组织的高含量

透明细胞性肝癌(3-7%) 

 Clear Cell HCC (3-7%)

组织病理特征 Histopathologic Characteristics

临床考虑 Clinical Considerations

影像 Imaging

(A) 肝脏CT平扫示7节段低密度肿块，最大直径30mm。(B) 动态增强CT显示动脉期环状强化。(C)平衡期可见增强囊，病灶中心略有增强。

(A) 肝动脉造影时CT显示边缘APHE，病变中心可见新生血管。(B) 肿瘤周围也可见电晕增强。(C) 普通肝动脉造影显示边缘强化。

预后 Prognosis

纤维板层性肝癌 Fibrolamellar HCC (1%）

嫌色性肝细胞癌 Chromophobe Hepatocellular Carcinoma

病理特征:

 

临床考虑

影像学特征

富含中性粒细胞性肝癌  Neutrophil-Rich Hepatocellular Carcinoma

富含淋巴细胞性肝癌 Lymphocyte-Rich Hepatocellular Carcinoma

病理特征:

淋巴细胞丰富型HCC，又称淋巴上皮瘤样HCC，是一种非常罕见的HCC变体，发生率小于1%。
淋巴细胞浸润明显，淋巴细胞数量往往超过肿瘤细胞。
浸润淋巴细胞以细胞毒性CD8+淋巴细胞为主[2]。
肿瘤细胞通常细胞核大，核仁突出，胞浆嗜酸性丰富。



 

影像特征-关于富含淋巴细胞的HCC的影像特征信息匮乏，仅在少数病例报告中有描述。

与NOS-HCC相似。
表现为T1低信号、T2高信号、扩散受限、
增强呈APHE和快进快出。




 

这些病理性改变和介入有什么关系？ What has this to do with TACE or interventional radiology？

• S shape of the tumor (肿瘤形状)
• M mosaic architecture (马赛克结构) 【】
• A  stands of AFP level (AFP水平)
• R rim APHE (边缘APHE) 
• S satellite lesion (卫星病变)

• 肿瘤生长类型
• 多血管性
• 血管解剖（是否有利于TACE
• 其它

患者从TACE获益是非常不同的

开始TACE治疗: 哪些患者是TACE的最佳候选者？

寄生肿瘤供血动脉导致选择性动脉栓塞复杂化	提供TACE良好血管供血，使2段血管栓塞成为可能

TACE治疗预后相关因素

• 仅仅2/3有典型HCC特征（Not otherwise-specified NOS-HCC）
• 其余1/3 有8个亚型

• 我们并不清楚这些对于TACE来说意味着什么

• 以个性化的方法开始TACE
• 我们是否需要更多的活检