肝移植、手术切除和局部消融治疗是HCC的根治性治疗方案，每一种均可提供约70%的5年生存率。虽然这些疗法的技术很长时间没有变化，近年来与其他疗法相比略有进步，但我们对肿瘤生物学和患者资格的理解有了突破，提高了可从这些疗法中获益的患者比例。
手术切除
手术切除与否取决于肿瘤负荷、肝功能异常程度、门静脉高压和计划的肝切除范围 (包括剩余肝脏体积) 【Reig M 2022；Citterio D 2016；Tsilimigras DI 2019】。切除术仍然是无肝硬化的局限性HCC患者的首选治疗。尽管在非酒精性脂肪性肝炎患者中报告的病例比例较高，但在西方国家，非肝硬化HCC仅占少数【 Stine 2018】。在基础肝硬化患者中，切除手术在历史上主要局限于代偿期肝硬化、无临床显著门静脉高压和未来剩余肝脏足够的单病灶肿瘤患者。有临床意义的门静脉高压(肝静脉压力梯度≥10 mmhg)与肝衰竭风险相关，最好通过肝静脉压力梯度进行测定【Berzigotti 2015】。然而，在常规临床实践中，无腹水、无胃门体静脉曲张（portosystemic varices ）和血小板计数> 100,000常被用作无门静脉高压的无创替代指标【Franchis 2022】。随着术中和围手术期管理的进步，微创外科(MIS) 方法的引入扩大了患者接受手术切除的条件。MIS方法 (包括腹腔镜和机器人辅助肝切除术) 被广泛用于解剖位置有利的小范围肝切除术，但这些技术用于大范围肝切除术通常仅限于较大的医疗中心。对有或无倾向评分匹配（propensity score matching ）的比较研究进行的荟萃分析报告，与开腹切除术相比，MIS入路与手术失血量减少、住院时间缩短和30日发病率降低相关。然而，两种技术的无复发生存期(RFS)或总生存期(OS)相似【Ciria 2018；Witowski 2019】。鉴于这些差异，MIS方法可扩大切除标准，使一些轻度门静脉高压患者可以安全地接受小范围肝切除。需要在未来的研究中确定哪些轻度门静脉高压症患者接受MIS切除±挽救性肝移植与直接肝移植的最佳治疗。
虽然手术切除主要用于BCLC 0/A期HCC患者，但越来越多的数据强调，手术切除也可能在部分BCLC B期HCC患者中发挥作用。对18项比较手术切除和经动脉化疗栓塞(TACE)的研究进行的一项荟萃分析报告，在局限性多灶性肝癌患者中，手术切除具有显著的生存优势(风险比 [HR]， 0.56;95% CI, 0.35 ~ 0.90)，但现有数据受到通道偏倚（Channeling Bias）的限制【Hyun 2018】，也有主要来自亚洲的数据提示，切除术对特定的门静脉癌栓患者也可能有效【Kodudo 2016】，但使用该方法的西方中心的数据较为有限，也不太令人鼓舞。我们需要开展研究，以更好地 确定哪些BCLC A期以后的患者可以从切除术(而非局部区域或全身治疗)中获益。
虽然手术切除可使患者获得长期生存，但术后复发的风险仍然很高，这凸显了对(新)辅助治疗的需求。与复发相关的因素包括年龄较大、男性、肝功能异常程度、肿瘤大小、数量、分级/分化、微血管和大血管侵犯、卫星病灶和甲胎蛋白(AFP)水平。在丙型肝炎相关HCC中，直接抗病毒治疗后的持续病毒学应答未增加HCC复发风险，并改善了生存。
评估(新)辅助酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研究未能显示RFS和OS改善【Bruix J 2015】。IMBrave 050试验是第一项证明辅助治疗有益的试验。在这项开放标签的随机临床试验中，12个月的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗辅助治疗显著改善了高危患者的无复发生存期。最近的1 ~ 2期研究也提示，新辅助免疫检查点抑制剂 (如卡博替尼+纳武利尤单抗和纳武利尤单抗±伊匹单抗) 可使30% ~ 40%的患者产生明显的病理缓解，但我们需要3期数据来确定这些疗法可否改善RFS和OS【Kaseb AO 2022；Ho WJ 2021】
肝移植
根治性外科治疗还包括肝移植。对于因肝功能不全或肿瘤多灶性而无法手术切除的早期肝癌患者，肝移植(LT)被认为是最佳的治疗方法，因为它可以同时治愈HCC和潜在的肝脏疾病。
在1996年发表的一篇开创性文章中，Mazzaferro等【Mazzaferro V 1996】将米兰标准定义为提供最佳的移植后结局，5年生存率超过70%，5年复发率约为10%。从那时起，肿瘤负荷较大的几项标准(包括加州大学旧金山分校标准、UP to 7项标准、扩展的多伦多标准和京都标准)也被证明可获得可接受的移植后结局。在就诊时肿瘤负荷以外，对局部区域治疗(LRT)的应答和肿瘤负荷的变化越来越多地用于确定肿瘤生物学良好的患者。在超出米兰标准，但在HCC肿瘤大小和数量限定范围内的患者中，成功降期至米兰标准的患者的移植后结局与符合米兰标准的患者无显著差异。一项随机对照试验(RCT)纳入了74例超出米兰标准的患者，试验降低了分期，随后随机分配接受LT和非移植治疗，据报道，LT组的5年生存率为77%，其他组为31%(风险比，0.32;95% ci, 0.11 ~ 0.92) 根据这些数据，对于初始肿瘤负荷超过米兰标准的患者，可考虑降期至符合米兰标准后进行肝移植。然而，降期策略必须注意实用性，包括在随访评估期间对初始肿瘤分期和治疗应答的准确评估，包括要求持续缓解≥6个月以确保最佳结局【Tran NH 2022】。在美国，器官共享降期联合网络(United Network for Organ Sharing Down Staging) 标准定义了为优先接受死亡供体肝移植而降期的上限。虽然超出这些标准的患者仍可接受活体肝移植，但放宽标准导致了较高的等待名单退出风险、较高的移植后复发率和较低的移植后生存率【Mazzaferro 2017】。除肿瘤负荷外，包括AFP在内的血清生物标志物也具有预后价值，即使AFP水平低水平升高也与肝移植后复发增加相关【Duvoux 2012】。AFP水平显著升高 (例如大于1,000 ng/mL)的患者必须达到较低的治疗后水平才能获得可接受的移植后结局，但所需降低的幅度需要验证。确定最佳肝移植标准的研究正在进行中，这些标准可使最大数量的HCC患者获得可接受的肝移植后结局，并使移植获益最大化。
Examples of Expanded Criteria for Liver Transplantation
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Expanded criteria |
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UCSF criteria |
One tumor ≤6.5 cm or 2–3 tumors, each ≤4.5 cm, with a total tumor volume of ≤8 cm |
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Up-to-Seven criteria |
Diameter or largest tumor (cm) + number of tumors ≤7 |
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Extended Toronto criteria |
Biopsy specimen showing well to moderate differentiation for patients beyond Milan criteria and ECOG performance status 0–1 |
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Total tumor volume <115 cm |
Sum of volume for each tumor, ≤115 cm |
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Kyoto criteria |
Number or tumors, ≤10; maximum diameter of each tumor, ≤5 cm; and serum DCP level, ≤400 mAU/mL |
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5-5-500 rule |
Number of nodules, ≤5; nodule size, ≤5 cm; and AFP level, ≤500 ng/mL |
使用活体肝移植治疗符合米兰标准的患者的生存率有所提高，主要是由于从等待名单中退出的风险降低
新辅助LRT 如TACE、经动脉放射栓塞(TARE)、局部消融和外照射放疗等新辅助LRT常被用作桥接治疗，以降低退出等待名单的风险。单中心病例系列和部分病例报告提示，免疫检查点抑制剂作为过渡治疗可能也是安全的，但我们仍需要开展更大规模的研究来评估较长的移植后结局并确定最佳洗脱期
与需要肝移植的患者相比，移植的局限性之一是可用器官短缺39。为了解决这一问题，活体供者肝移植是hcc患者(包括超出典型选择标准的患者)的一种选择。最初人们担心活体肝移植治疗HCC会增加HCC的复发率，这主要与患者的选择有关，最近的报告表明，在意向治疗的基础上分析时，与死亡供者肝移植相比，使用活体肝移植治疗符合米兰标准的患者的生存率有所提高，主要是由于从等待名单中退出的风险降低。
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