索拉非尼是唯一的一种在最初的II期研究证实其安全性 后以这种方式进行测试的药物 虽然肿瘤应答的边际率最初将该研究归类为阴性，但随后的数据分析表明，与自然病史数据相比，肿瘤进展延迟，生存率提高。这一经验为过度依赖未经验证的替代结果 (即本例中的客观反应) 描绘了一个警示故事【Bruix J 2021；Cabibbo 2023；Bruix J 2019】，因为这几乎导致晚期HCC的首个有效全身治疗被放弃。 关键的III期索拉非尼肝细胞癌评估随机方案(SHARP)试验有几个重要方面适用于后续试验，如下: (1) 接受安慰剂对照试验，对照组避免任何常规化疗; (2) 谨慎选择患者，避免失代偿性肝病患者; (3) 引入分层因素以确保各组之间的平衡。 (4) 由于缺乏对肝癌患者无进展生存期（PFS）作为有效替代结果的验证，它将总生存期作为主要终点【Llovet 2008】。 SHARP还允许超过进展的治疗，因为它已经设想了一些进展不会产生重大影响。后来的研究证实【Reig 2013】，进展模式是预测预后和试验分析的一个关键方面【Reig M 2013】。目前已知，索拉非尼显著提高了生存期 (中位数，10.7 vs 7.9个月;（HR,0.69; 95%CI，0.55-0.87)，具有可耐受的安全性，包括低肝功能障碍风险不良事件，包括手足皮肤反应，显示药物活性和预测更好的结果.【Diaz Gonzalex 2019；Reig 2014; 】
索拉非尼的成功代表了该领域的一场革命，开启了在一线和二线环境中的几种药物测试的时代。
然而，在随后10年的所有病例中，研究结果均为阴性，HCC领域被归类为墓地。【Llovet 2008；Zhu 2014; Yau 2021；Finn 2020 Rimassa 2018】。 我们等了10年才看到另一家代理商进入市场，2017年的情况发生了积极的变化。来自一线和二线阳性3期试验的数据详见下表。  在一线环境中，Lenvatinib在总生存期方面对索拉非尼表现出非劣效性，但在次要结局(包括PFS和客观缓解率) 方面表现出显着改善【Kudo M 2018】。在3期随机对照试验中，二线治疗显示优于安慰剂，包括瑞格菲尼（Reorafenib）【Burix J 2017】和卡博替尼（cabozantinib）【Abou-Alfa 2018】.尽管雷莫芦单抗（ramucirumab）最初未能在二线环境中显示出对所有患者的益处，但随后的RCT (REACH-2)显示AFP水平大于400 ng/ ml的患者的生存获益。 |