免疫检查点抑制剂 Immune Checkpoint Inhibitors
出乎意料的是，单药免疫检查点抑制剂未能改善一线 (纳武单抗vs索拉非尼)【Yau 2021】或二线 (派姆单抗 vs 安慰剂)【Finn RS 2019】的总生存率，尽管持久缓解率约为15%至20%。随后来自中国的随机对照试验显示，替雷利珠单抗（tislelizumab） 在一线治疗中优于索拉非尼 (RATIONALE-301 [NCT03412773]研究)，而派姆单抗在二线治疗中优于安慰剂【Qin 2023】
2020年，在IMbrave150 III 期试验中，阿替利珠单抗（Atezolizumab）(一种程序细胞死亡受体-1 [PD-L1]的检查点抑制剂)和抗体bevacizumab (一种VEGF配体a的强效抑制剂) 的联合治疗在一线环境中被证明优于索拉非尼，靶向治疗的突出地位最终失去了【Finn 2020】
VEGF抑制不仅具有细胞毒性，还具有免疫调节作用，包括增加细胞毒性T淋巴细胞和树突状细胞，以及减少调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞【Sangro 2021】 阿替利珠单抗Atezolizumab联合贝伐珠单抗的中位生存期为19.2个月，而索拉非尼的中位生存期为13.4个月，并且耐受性良好，3至4级不良事件最少【 Cheng 2021】 通过将贝伐单抗的使用限制在肝功能保存良好的患者，并在随机分组前6个月内通过上内窥镜检查确认没有高风险静脉曲张或其他斑点，使贝伐单抗导致出血的风险最小化。生存率的改善具有统计学意义和临床相关性，治疗的安全性是明显的。 因此，Atezolizumab-bevacizumab立即被确立为考虑进行全身治疗的患者的首选治疗方案【Reig 2022；Vogel 2021；Burix 2021】。高危出血患者、严重血管疾病或自身免疫性疾病 (包括移植后患者)的高风险患者不是联合用药的最佳候选者，因此一些患者亚组仍被考虑使用索拉非尼或lenvatinib，尽管这些药物也有一定的胃肠道出血风险。
与索拉非尼相比，一线联合使用曲美木单抗（Tremelimumab） (细胞毒性t淋巴细胞抗原-4 [CTLA-4]抑制剂 )和德瓦鲁单抗（Durvalumab）(一种PD-L1抑制剂) 获得的阳性数据表明，更多的成功即将出现【Abou-Alfa 2022】
CTLA-4抑制是阻断T淋巴细胞负抑制和增强T淋巴细胞启动的一种独立机制 【Kalbasi 2019】 有趣的是，这种组合是第一个不作用于VEGF通路的成功治疗。 与索拉非尼相比，它提供了显著的生存优势，提供了16.4个月的中位总生存期和30.7%的3年生存率，而索拉非尼为13.8个月和20.2%。与索拉非尼相比，喜马拉雅试验也显示德瓦鲁单抗（durvalumab）作为单一药物的非劣效性【Abou-Alfa 2022】
虽然我们没有深入讨论负面试验，但值得注意的是，最近Lenvatinib + 哌姆单抗（pembrolizumab）在一线治疗中的失败(leap002) 【Finn 2022】， 卡博替尼（cabozantinib） + Atezolizumab (COSMIC-312)【Kelley 2022】，和TARE与索拉非尼在一线治疗中的失败【Ricke 2019；Chow 2018；Vilgran 2017】。这些试验未能提高总生存率，尽管有高客观反应或PFS的有希望的信号，强调这些是总生存率的不完美替代品。
此外，这些药物可能会显著改善一个亚组患者的预后(即改善生存曲线的尾部)，而其他患者不会受益，提供类似的中位生存估计。 这些负面试验强调了对总生存的替代结果的持续需求，以及对治疗反应生物标志物的需求，这些生物标志物可以帮助最大限度地提高客观反应和改善生存的可能性。 |