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经动脉化疗栓塞(transcarterial chemoembolization, TACE)中晚期HCC的标准治疗方法，同时也广泛应用于晚期HCC

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分子靶向治疗(索拉非尼和仑伐替尼)和免疫治疗在内的全身治疗是一线晚期HCC的标准治疗方法

 

索拉非尼(Sorafenib)、lenvatinib是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，曾被批准作为晚期HCC的一线治疗，但生存期有限。随后，包括PD-1和PD-L1抑制剂在内的免疫疗法在I期和II期试验中显示出了治疗晚期HCC的良好疗效和安全性。然而，与标准治疗相比，CheckMate 459【Yau T 2021 Reig M 2021】和 KEYNOTE-240【Finn RS 2019】的III期试验均未能证明抗pd -1治疗的优越性。最近，抗pd -(L)1药物与抗vegf和/或TKIs联合治疗已被几项随机对照试验证明是治疗晚期HCC的有效和安全的，并被推荐用于一线治疗

 

经动脉化疗栓塞(TACE)导致肿瘤组织坏死并释放肿瘤抗原，这可能促进肿瘤特异性免疫反应TACE与较低的肿瘤内耗竭效应细胞(CD8+/PD-1+)和T调节细胞(CD4+/FOXP3+)相关，并可能将免疫抑制微环境转化为免疫支持环境，以增强PD-(L)1抑制剂的应答这为TACE联合PD-(L)1抑制剂和MTT治疗中晚期HCC的潜在协同抗肿瘤作用提供了理论依据【Montasser 2021 】。基于这一理论，并受到PD-(L)1抑制剂联合靶向药物的随机对照试验成功的鼓舞，许多TACE联合PD-(L)1治疗加MTT（分子靶向治疗）的临床试验正在进行中，以验证潜在的协同作用【Llovet JM 2022 Ben Khaled, N. 2022】。不幸的是，到目前为止，还没有大样本量的这种联合疗法的报道。

 

CHANCE001研究的目的是描述在全中国范围内，回顾性，倾向评分匹配 (PSM) 队列中接受TACE联合PD-(L)1抑制剂+ MTT与现实环境中TACE单药治疗的HCC患者的疗效和安全性。

CHANCE001结果：联合治疗组与单纯TACE组的疗效与安全性

 

联合治疗组的mPFS为9.5m，显著长于单独TACE治疗组的8.0m(HR=0.7)

联合组mOS为19.2m，显著长于单独TACE治疗组mOS为15.7m(HR=0.63)

亚组分析结果显示，与单药治疗组相比，联合治疗组呈现出持续的PFS 和 OS 获益趋势

 

CHANCE001：安全性

 

联合治疗组AEs发生率为58.8%，TACE组发生率为44.3%

联合治疗组3-4级AEs发生率为15.8%，TACE组发生率为7.5%

 

1. 与单独使用TACE相比，TACE联合PD-(L)1抑制剂加MTT显著改善了晚期HCC患者的PFS、OS和ORR。
2. 亚组分析显示，各个临床亚组的生存获益大体一致。联合治疗组的不良事件发生率似乎略高于单药治疗组，并且大多数不良事件易于控制，严重程度为轻至中度。
3. TACE仍是肝癌治疗重要基石：作为中期HCC标准非手术治疗手段，TACE在术后复发及不可手术的中晚期HCC占据重要地位

4. 靶免治疗时代下，需要更多RCT研究进一步探索TACE联合靶免治疗在我国中晚期HCC患者的疗效和安全性，助力HCC诊疗策略进一步完善

5. CHANCE001研究结果提示，在TACE基础上联合靶免治疗，mPFS及mOS分别为9.5m和19.2m，ORR为60.1%，显著提高患者临床获益，为中晚期HCC的临床治疗开辟新的道路

 

 

 

为什么TACE+靶免治疗

 

TACE联合PD-(L)1抑制剂和分子靶向治疗是有原因的【Llovet, JM. 2021 Llovet 2022】。

首先，TACE诱导缺氧微环境和VEGF在残余存活癌组织中的表达升高抗血管生成治疗(针对VEGF或TKIs的抗体)可能会延迟TACE后肿瘤的血运重建和复发【Llovet, JM. 2021】。不幸的是，包括SPACE、Post-TACE和TACE-2试验在内的几项随机对照试验未能证明TACE联合索拉非尼治疗HCC患者的预期结果这些已报道的试验失败的可能原因主要涉及人群选择、终点选择、联合用药策略、给药时间和持续时间【Kudo, M 2017 Lu J 2021】。

其次，肝脏含有免疫抑制细胞，具有内在的免疫耐受性，这可能会降低对肿瘤的免疫反应TACE可诱导肿瘤抗原和促炎细胞因子的释放，并与肿瘤内耗竭效应细胞和T调节细胞减少有关【Chang, X 2019  Llovet JM 2021 】。因此，它可以局部诱导肝细胞癌的免疫源性细胞死亡，通过恢复免疫微环境，将免疫抑制性“冷瘤”转变为免疫原性“热瘤”，进一步提高免疫应答【Pinato DJ 2021 Olza 2020 Tischfield, DJ 2022】。

第三，血管生成与抗肿瘤免疫抑制密切相关。VEGF是肿瘤血管生成的关键调节因子，可直接影响免疫细胞，促进免疫逃避，并通过增加血管通透性间接影响免疫例如，VEGF可以通过阻碍树突状细胞的成熟和功能，增加T调节性细胞和髓源性抑制细胞的募集，从而导致免疫抑制的肿瘤微环境靶向VEGF可恢复抗肿瘤活性，增强免疫检查点抑制剂的疗效

 

目前的研究有几个局限性。正如基线特征的差异所证明的那样，回顾性可能会引入选择偏倚的风险。为了尽量减少这一限制的影响，我们进行了PSM和一些在现实世界研究中经常使用的敏感性分析。其次，研究中几家知名或新兴制药公司提供了各种PD-(L)1抑制剂和MTT。值得注意的是，本研究中使用的所有PD-(L)1抑制剂和MTT在西方或中国的指南中都被推荐用于HCC。39 .我们把所有的药物放在一起，因为它们有相似的目标，灵感来自于“保护伞”试验的概念，即根据一种癌症的不同突变来确定不同药物的疗效这种设计可以验证涉及多种药物的治疗策略，并已在几次试验中成功实施【Middleton G 2015  Papadimitrakopoulou, V. 2016】。随着数据库中样本量的增加，分层分析可能会出现