联合治疗的背景
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介入与联合靶免治疗的背景

时间:2024-10-03 17:30来源:www.ynjr.net 作者:杨宁介入医学网
历经40年的发展,作为一种肝癌的局部治疗技术,各种TACE技术包括TAE、c-TACE、d-TACE、b-TACE、甚至是TARE(SIRT)对于肝癌晚期患者技术层面不断创新,认识也逐渐加深,但作为单一技术的总生存率方面,没有一种技术比另外一种技术优效。每次TACE技术的进展,
历经40年的发展,作为一种肝癌的局部治疗技术,各种TACE技术包括TAE、c-TACE、d-TACE、b-TACE、甚至是TARE(SIRT)对于肝癌晚期患者技术层面不断创新,认识也逐渐加深,但作为单一技术的总生存率方面,没有一种技术比另外一种技术优效。每次TACE技术的进展,在总生存率方面并没有实质性改善。

在各种消融技术应用的时代,TACE+消融这种局部+局部技术,至少有文献对于<3cm的TACE+消融 vs 消融方法被认为没有必要【Shibata T 2008】。3-5cm肝癌TACE+射频消融仅见于中国的肝癌指南,在很多其它国家的肝癌指南中并没有推荐这一局部+局部的治疗模式(BCLC 2022,台湾2023,AASLD2022,欧洲2018,日本2023)。

自索拉非尼出现以来,肝癌晚期的全身治疗药物飞速发展。使长期陷于停顿TACE技术渴望通过联合全身治疗自救。首当其中的就是被批准的肝癌一线治疗,包括索拉非尼、仑伐替尼、T+A和Himalaya方案的结合。本栏目将详细阐述这种联合治疗的历史进程,现状和未来可能的进展

 

在靶向药物基础上加入免疫治疗能改善免疫抑制微环境, 有利于进一步提升疗效

TKI 重塑免疫微环境,将非免疫原性转化为炎性肿瘤,与免疫治疗具有协同作用
 



冷肿瘤治疗获益有限,变成炎性(热肿瘤)可以使治疗持续缓解

应用获批的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 以增加检查点阻断的治疗疗效是目前正在 III 期试验中研究的一种治疗策略。基本假设是协同作用,其中 TKI 通过重塑微环境的组成诱导非免疫原性“冷”肿瘤转化为炎性“热”肿瘤。MDSC,髓源性抑制细胞;NK细胞,自然杀伤细胞。


多项靶免联合III期研究显示出良好的临床疗效,指引靶免方案联合TACE的研究方向

 

实验名称 实验方案 样本量 mOS(月) mPFS(月) ORR RECIST1.1 TTR
CR PD mDoR
IMbrave150【Finn 2020 】
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
336 19.2 6.9 30 8 19 18.1 2.8
RESCUE【Xu J 2020
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
70(一线患者) 74.4% 5.7 34.3 1.4 18.6 14.8 1.9
120(二线患者)

68.2%

5.5

22.5

1.7

21.7

NR

1.9
KEYNOTE-524【Finn RS 2020
仑伐替尼+帕博利珠单抗
104 22 8.6 36.0 1.0 7.0 2.6 2.8
LEAP-002【LIovet JM 2023
仑伐替尼+帕博利珠单抗
395 21.2 8.2 26.1 1.5 12.2 16.6 /
ORIENT-32【Ren Z 2023
信迪利单抗+贝伐珠单抗
380 NE 4.6 21 0 27 NE    /
SHR-1210-III-310【QIN SK 2022
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼
272 22.1 5.6 25.4 1.1 16.2 14.8 1.9
HIMALAYA【Sangro B 2024
度伐利尤单抗+曲美木单抗
393 16.4 3.78 20.1 3.1 39.9 22.34 2.17
所谓引导TACE的方向

- 首先和被批准的一线治疗方案联合
- 其次作为一线治疗耐受后的二线治疗,或者TACE+二线药物作为二线治疗
- 作为二线治疗失败的后线治疗

考虑到四个被批准的一线治疗+众多的二线治疗药物+TACE=无限大的临床试验,究竟选择那一组和TACE联合,有运气的问题


与单纯索拉非尼对照,PD-1/PD-L1 抑制剂+贝伐珠单抗(类似物)或 TKI 的联合以及双免疫治疗晚期肝癌,具有较好的抗肿瘤活性和可控的安全性,推荐中晚期肝癌可采用 TACE 联合靶向和/或免疫治疗


除了安全性,肝癌中TACE与免疫检查点抑制剂具有潜在的协同价值


肝癌免疫治疗主要为免疫检查点抑制剂

目前主要有两种

PD1/PD-L1,和 CTLA-4抑制剂,都有协同治疗肝癌的潜在价值
 

1. 包括放疗,消融治疗,TACE以及化疗等常规癌症治疗诱导肿瘤细胞坏死
2. 肿瘤细胞坏死同时激活固有和适应性抗肿瘤免疫,虽然如此被激活的肿瘤免疫因量小,不足以治疗肿瘤
3. 为栓塞与免疫治疗联合提供依据【Ayaru L 2007

肝动脉栓塞后早期外周血Treg 细胞器明显下降,其主要抑制抗肿瘤反应,其明显下降意味着有利于全身抗肿瘤免疫反应的增强【Takaki H 2016




TACE联合靶免治疗具有双向协同作用,精准有效杀灭肿瘤

 






















 

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