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球形栓塞剂 Embosphere      

        化学名：trisacryl gelatin；trisacryl gelatin microspheres（TAGM） ；gelatin-coated tris-acryl polymer microspheres；Tris-Acryl Microspheres

Embospheres 1994年首个被校准的微球

Biosphere Medical		Merit Medical
美国		法国

       商品名，Embospheres 或 Embosphere® Microspheres

       中文译名：三羟甲基-丙烯酸微球；三丙烯醛聚合物明胶涂层微球；三丙烯胶原包被微球；丙烯酸明胶微球；丙烯酸胶原微球

      是浸泡在凝胶中的三丙烯酸与丙烯酸交联的共聚物有良好的安全性（CVIR 27:495-502 2004）。80年代以来浸泡在凝胶中的丙烯酸一直用作为细胞培养的载体。也是高压液相色谱测定中的常用材料。
 

       原美国Biosphere Medical 公司产品，现为Merit Medical 收购。

 

最初的动物实验开始在80年代的中期，最早于Tabata 在1987年开发。而在80年代末期开始最初的临床应用。最早应用于TACE的是日本学者。

特性

       这款由Merit Medical / Biophere Medical 研发的栓塞产品其主要特点是栓塞微粒是经过校准的，直径大小均匀一致的球形颗粒组成，不可吸收，柔软（可压缩变形），光滑亲水的表面，更容易（ready-to-use）经由微导管注射，在靶器官血管网内更为均匀分布。该产品规格有多种经过精确校准的微球，所以可以根据靶器官血管的大小选择不同规格的栓塞微粒，达到预期的栓塞水平而产生潜在不同的结果。被认为是PVA的替代产品。
 

• 圆形，与相应的血管直径相一致的情况下，因为与血管壁贴合性好，潜在完全机械性永久阻塞血管腔的可能。
• 精准校正过的尺寸
• 高度亲水性
• 可压缩性和弹性
• 生物相容性

       2000年4月美国FDA批准Embospheres 用于多血管肿瘤和动静脉畸形的栓塞。2002年由于第三方临床资料和文献证实其安全性和有效性，根据510（k）批准了在子宫肌瘤动脉栓塞的应用，因此成为美国市场上第一家获得监管机构批准用于子宫动脉栓塞的栓塞产品。在此之前1997年获得欧盟（CE mark）批准，批准前已经进行了有限的临床应用。加拿大和澳大利亚监管部门也已经批准其在各自区域内的应用。2008年中国FDA批准了在中国市场的营销。2010年Merit Medical 在中国北京设立办事机构。

 

产品特性：

 

一、抗簇集（Non-Aggregating）

       簇集（Aggregation）是指非球形栓塞颗粒的缺点。由丙烯酸制造的Embospheres微粒和凝胶（猪明胶，gelatin）浸泡在一起，使其与血管壁贴附性好，这是PVA做不到的；亲水的球形表面防止了栓塞微粒在导管和血管腔内的簇集。      

Embospheres 抗簇集效应

 Embosphere的亲水表面可以防止在血管中和导管中的凝集（AJNR Am J Neuroradiol 17:541–548, March 1996）。使通过微导管注射变得容易和靶血管的精确释放。

 

二、预期栓塞水平

 

       因为是非簇集性的，栓塞后Embospheres的分布是可以预期的。下图所示，预期肿瘤血管的大小后，选择预期相适应的栓塞微粒的直径，可以预计栓子大多数停留在肿瘤内的血管末梢中。

栓塞机理

为什么embospheres 具有可预期的栓塞水平？

预期肿瘤血管的大小后，选择预期相适应的栓塞微粒的直径，可以预计栓子大多数停留在肿瘤内的血管末梢中。

       根据病变血管的直径大小选择适当的微粒直径，在血流的引导下微粒在与其相适应的血管中停留，达到靶向栓塞的目的。完成靶血管的栓塞选择微粒的直径最重要，小微粒意味着更多的坏死，但也意味着正常组织一旦误栓塞会发生并发症。而大微粒意味着近端栓塞，而导致栓塞失败。

高靶向栓塞机制

三、高靶向释放
 

       Embospheres 一共有6 种不同直径的栓塞微粒，可供介入医生根据肿瘤的靶向微血管结构进行选择，在维持器官的主要供血动脉开放的同时，栓塞肿瘤的滋养动脉。

 

精准的尺寸：靶向性栓塞：栓塞平面与预期平面一致

预装注射器和消毒小瓶包装的Embosphere

四、永久栓塞特性：

       Embosphere 是具有化学惰性，生物相容性好的不可吸收的栓塞微粒，有良好的细胞贴服（cell adhesion）性能；这些特性导致该产品对血管有完全和耐久性的机械阻塞。

       属于永久性栓塞剂，阻塞机制为非凝聚性的血管腔完全阻塞。
 

“Fit and fill “

长期的生物相容性

植入六年后没有炎性反应，	完全的机械性阻塞。	随着长时间的推移，微球没有发生变化。

• 没有急性、慢性炎症反应，没有降解，没有血栓
• 病人安全
• 栓塞6年后
• 完全机械性栓塞
• 没有慢性炎症
• 没有移位

丙烯酸微粒（ Acrylic bead）的化学惰性（Inert）导致其作为栓塞剂的生物安全性和耐久性（durability）

 

五、弹性可压缩性

       弹性特特性使Embospheres可以暂时被压缩33%，使其较为容易地注射较大的微粒仍可以在微导管内平滑通过。释放后恢复其原来直径的弹力特性，更增加了其持久和靶向的能力。高度的亲水性=推注顺利通过微导管，不会聚集和堵塞导管，可以使用比微球直径还小的微导管

弹性变形和可压缩能力

Embosphere的另一个特性是它的可压缩性，允许被暂时压缩到33%，所以可以通过比微粒直径小的微导管	Embosphere 微粒的弹力变形的特性。比普通PVA栓塞增加一个直径范围，还可以栓塞更末梢的血管（如500-700 embosphere/700 PVA）。

六、形状保持能力

       Embospheres 展现其在靶血管内形状持续的保持能力，其圆形的形状充填整个血管腔并长期保持不变帮助确保了血管的完全阻塞。

 Embospheres 应用中技术上的考虑

微粒的大小选择存在矛盾：

1. 更有效的栓塞，意味着更“深”或更末梢血管的栓塞，微粒越小越好。

2. 为避免微粒过血管到静脉端一侧，造成肺栓塞，微粒越大越好。

        小微粒意味着更多的坏死，但也意味着正常组织一旦误栓塞会发生并发症。而大微粒意味着近端栓塞，而导致栓塞失败。

     为不可吸收性、球形、可压缩的微粒。容易经各种相容的导管注射。其直径是经过精确校准。曾广泛用于神经放射学的栓塞，子宫肌瘤的栓塞等。使用需要经过特别培训和技术。选择大小是关键。存在二次再分布。

再分布

       属于永久性栓塞剂，阻塞机制为非凝聚性的血管腔完全阻塞。完成靶血管的栓塞选择微粒的直径最重要，小微粒意味着更多的坏死，但也意味着正常组织一旦误栓塞会发生并发症。而大微粒意味着近端栓塞，而导致栓塞失败。

       栓塞微粒最理想的释放和在血管内前进需要将两毫升的悬浊液稀释到20ml的溶液中，为此厂家在包装上做了设定。

       缓慢地注射后，再用盐水冲洗，再等3~5分钟，等待再次分布的终点。

       球形PVA的制造商还包括：Contour SE，Boston Scientific，Bead Block， Biocompatibles/Terumo

Embospheres 的临床结果

       该产品是研究的较为广泛的栓塞产品，在PubMed 检索下有关 Tris-Acryl Microspheres 的文献共有55篇。在靶向性、技术操作以及临床结果方面有将近15年的临床应用经验。

小粒径

小粒径没有明确的定义，一般指40-120μm粒径的球形栓塞微粒。小粒径栓塞微球栓塞平面更低，甚至可达到肝窦前血管，且安全和非劣效。40-120um的粒子可以靶向性地到达肝窦前血管（50-100um），周围肝实质和胆管未见损伤
 

Embosphere小粒径微球栓塞4周后，未见胆管损伤	Embosphere小粒径微球栓塞14周后，未见肝实质和胆管损伤

EmboSpheres满足不同肝动脉栓塞水平
 

• 可以实现最低动脉水平的末梢栓塞
•  40-120um，肝窦前微小动脉，末梢栓塞
• 100-300um，肝动脉末梢，肝窦前两级血管
• 300-500um，可以进入亚亚段以下分支（肝内7级分支约300um）
• 可以顺利通过微导管
• 300-500um粒径最小可以通过1.8F的微导管

子宫肌瘤切除术后：动脉的直径&微球的位置

Intratumoral arteries (plexus included) larger than extratumoral arteries	Large majority of TGMS present inside fibroids

 支持：

 J Vasc Interv Radiol 2005; 16:1431–1437  

文章认为即使是球形PVA子宫肌瘤栓塞后也不如TAGMs的肿瘤坏死率高。结果如下表：

sPVA versus TGMSSizing:J Vasc Interv Radiol 2005; 16:1431–1437

反对：

       文章认为PVA和球形栓塞颗粒比较，没有实质上的不同。

球形栓塞剂（Spherical Embolics）小结

• 用于微导管（Use of microcatheters）
• 容易准备和栓塞（Easy to handle and inject）
• 可以完成靶向栓塞（Targeted embolization achievable）
• 需要稀释（Dilution）
• 有再分布可能（Secondary redistribution）
• 注意不同产品直接的机械性能不同（Be aware of mechanical differences between products）

在西方，碘油已逐渐被微球替代