背景
肿瘤学领域相关研究现已聚焦到分子层面，多种基因突变在结直肠癌的发生、发展、治疗中的作用备受关注，BRAF基因( 又名鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1) 是目前的研究热点之一，其在结直肠癌肝转移的发生、发展、治疗中所起的作用日益受到重视。
出现的以西妥昔单抗为代表的表皮生长因子( EGFR) 单克隆抗体靶向抗肿瘤药物，能够特异性地针对 K-ras 基因野生型且 B-raf 基因不存在V600E 突变的CRC患者进行治疗，提高了治疗的效果。
研究显示欧美地区 CRC 患者中BRAF突变率为 8% ～15%，中国地区为 3. 8% ～ 5. 1%。中国地区基因突变率较国外低，一方面可能跟人种相关，另一方面国内多中心、大规模研究相对少，数据可能较西方有偏差。如今BRAF突变在 CRC的发生、发展、治疗中所起的作用日益受到重视，
作为介入医生的工作的一部分，有时需要参加有关结直肠癌肝转移的多学科（(Multi Disciplinary Team）、医学伦理委员会（Medical Ethics Committee）、药品审查委员会（Drug Evaluation Committee）的讨论以及与患者家属的交流（Medical decision Share）。这些都要求介入医生需要了解有关分子靶向药物在结直肠癌肝转移的进展。
BRAF 与 Ras /Raf /MEK/EＲK 通路 
B-raf 是 Ras-Raf-MEK-EＲK细胞信号转导通路中的一种重要转导因子，参与调控细胞内的细胞生长、分化和凋亡等多种生物学事件。
BRAF 突变检测在CRC中的作用BRAF突变检测可辅助CRC 的鉴别诊断
BRAF 突变检测阳性提示散发型结直肠癌 ( sporadic colorectal cancer，sCＲC) ，可排除林奇综合征( Lynch syndrome，LS) 。LS 是由胚系错配修复( mismatch repair，MMＲ) 基因突变所致的常染色体显性遗传疾病，具有发病早、CRC及其他系统恶性肿瘤发生率高、遗传倾向明显等特点，尽早确诊对此类患者极为重要。目前公认最 密 切 的 4 个 MMＲ 基 因 为 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，前两者比例最大，可占到所有突变的 90%。MMR蛋白免疫组化联合 BＲAF 检测是迅速有效的筛查手段: 若4种MMR蛋白表达均正常，可排除LS; 若 MMR 蛋白表达缺失，需具体分析 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2 的表达情况; 若 MLH1缺失，则进行 BＲAF 突变分析，如存在 BＲAF 突变，提示是由于体细胞 MLH1 基因启动子区域甲基化引起的表达下降，非MMＲ，进而排除 LS 而提示 sCＲC。此方法有效的简化了 LS 的诊断流程，也是美国国家综合癌症网络( NCCN) 和欧洲临床肿瘤协会( ESMO) 指南建议的检测方案。
BRAF突变可帮助预测CRC的特点和预后
研究提示，BRAF突变与 CＲC 近端肠道发病、高龄、女性、高级别组织学分级、黏液腺癌这些特点相关联，并且对生存期的影响与微卫星不稳定( microsatellite instability，MSI) 的程度有关。在低频微卫星不稳定( low MSI，MSI-L) 与微卫星稳定( microsatellite stable，MSS) 患者中，BRAF突变预示着预后更差，生存期( 总生存期、无病生存期或肿瘤特异性生存期) 缩短，尤其是在MSS。而在高频微卫星不稳定( high MSI，MSI-H) 中，其预测作用并不明确。另外，MＲC FOCUS 研究提示，BRAFV600E 突变与中晚期 CRC 的预后不良相关。一项包含 26个CRC研究的荟萃分析发现，BRAF突变增加了 1 倍以上的死亡风险( HＲ = 2. 25，95% CI: 1. 82 ～ 2. 83) ，BRAF突变是CRC患者生存的绝对危险因素。
BRAF突变影响CRC治疗方案的选择BRAF突变影响抗EGFR 单克隆抗体的治疗效果
表皮生长 因 子 受 体 ( epidermal growth factor receptor，EGFＲ) 在CRC的发生、发展、预后中起到重要作用已得到公认，抗EGFR单克隆抗体帕尼单抗( panitumumab) 或 西 妥 昔 单 抗 ( cetuximab) 也已成熟运用于CRC的临床治疗，而野生型BRAF基因对抗EGRF 单克隆抗体的有效性是必须的。Di 等对 79 例Kras 野生 型CRC患 者 进 行BRAF检 测，11 例 存 在BRAFV600E 突变，而在 panitumumab 或 cetuximab 疗效的观察中，上 述 11 例患者均对治疗无反应; 反过来对治疗产生反应的患者，均未发现BRAF突变。因此BRAF基因检测也用来进行接受抗 EGFR 单克隆抗体患者的筛选。
单用 BRAF V600E 选择性抑制剂效果欠佳
由于BＲAF 突变在多种肿瘤的发生、发展中起到重要作用，越来越多的临床试验开始研究其选择性抑制剂对肿瘤的治疗效果。BRAF V600E 选择性抑制剂维罗非尼( vemurafenib，PLX4032) 于 2011 年获美国食品药品监督管理局批准，用于 V600E 突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的治疗，并取得 50%以上的临床缓解率，具有明显的生存获益。但 vemurafenib 在 CRC 的治疗效果令人失望，在 1 项纳入 21 例CRC患者的试验中，仅有 1 例患者达到 ＲECIST 标准的部分缓解，缓解 率 为 5% ( 95% CI: 1% ～ 24% ) 。这提 示 单 一 针 对BＲAF V600E 的靶向治疗在 CＲC 难以实现。并且，同一类型的基因突变产生如此巨大的疗效差别，也提示肿瘤细胞内在信号通路的复杂性
联合使用靶向药物获益更大
Prahallad 等研究了CＲC 对 BＲAF 抑制剂抵抗的可能机制，认为 BＲAF 抑制剂可反馈激活 EGFR，信号可通过 PI3K/AKT 等通路继续发挥作
用，绕过了 MAPK 通路，联合使用 BＲAF 抑制剂和 EGFＲ 抑制剂可能使 BＲAF V600E 突变的 CＲC 患者受益。Yang 等在BＲAF V600E 突变的 CＲC 细胞系的移植模型上进行一系列组合疗法的探讨，提出 vemurafenib 联合 EGFＲ 或 AKT 抑制剂和/或化疗药物可提高治疗效果。BＲAF 抑制剂达拉非尼( dabrafenib) + EGFＲ 抑制剂 panitumumab + MEK 抑制剂曲美替尼( trametinib) 以及 BＲAF 抑制剂 encorafenib + EGFＲ 抑制
剂 cetuximab + PI3K 抑制剂 alpelisib 的三联疗法均有较好的前
景，目前仍在临床试验当中
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