这 3 项研究的目的是为了评估化疗联合 SIRT 比较单纯化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效。入组历时 8 年（2006 ～ 2014 年），由不同地区的 14 个国家参加。3 个研究的入组条件相同，包括：结肠或直肠腺癌患者，肝脏转移灶不能经手术切除或消融治疗，适合一线化疗，PS 评分 0～ 1，局限的肝外转移，允许有原发肿瘤灶存在，无腹水，肝硬化，门静脉高压症。

研究终点 Study Endpoints

主要研究终点指标为 OS，次要研究终点包括由独立影像中心审核的 PFS（任何部位），肝特异性 PFS，肝转移灶的缓解率，所有病灶的缓解率（RECIST 1.0），肝脏转移灶的切除率，毒性反应和安全性（NCI CTCAE 3.0），健康相关生活质量。

Inclusion 入组条件

3 个研究的入组条件相同，包括：结肠或直肠腺癌患者，肝脏转移灶不能经手术切除或消融治疗，适合一线化疗，PS 评分 0～ 1，局限的肝外转移，允许有原发肿瘤灶存在，无腹水，肝硬化，门静脉高压症。

患者特征 Patient Characteristics

两组伴肝外转移患者的比例分别为 34.8% 和 35.9%，同时性肝转移的比例分别为 86.5% 和 87.2%。

治疗计划 Treatment Schedule

Significantly different Ox dose in the initial phase 首次和后续奥沙利铂的剂量不同

入组患者随机分组接受单纯 FOLFOX 方案化疗（对照组），或 FOLFOX ＋ SIRT 治疗（SIRT 组）。两组均由研究者决定是否联合贝伐珠单抗 / 西妥昔单抗。SIRT 组在第 1 或 2 周期的第 3 或 4 天接受单次肝内血管注射钇 -90（Y-90）标记的树脂微球，第 1 ～ 3 周期全身化疗奥沙利铂的剂量减量为 60mg/m2，从第 4 周期开始加用靶向药物。而对照组奥沙利铂从第 1 周期开始即采用标准剂量为 85mg/m2，靶向药物从第 1 周期开始加用。

后续治疗 Post-protocol Systemic Treatment

Patients receiving Chemotherapy + SIRT were significantly less likely to receive subsequent post-protocol systemic therapy 化疗+SIRT组患者（因肝脏受损）接受后续治疗的可能性显著减少

FOLFOX+SIRT patients were less likely to receive bevacizumab and to receive subsequent post-protocol systemic therapy

Significantly intensified sysTx in the non-SIRT arm 在非SIRT组中的全身治疗显著增强

副作用 Adverse Events

Toxicity was higher in FOLFOX+SIRT group, particularly hematological

无论血液毒性还是非血液毒性， SIRT 组均明显高于对照组。3 度或以上的不良反应发生率分别为 66.5% 和 74.0%（P ＝ 0.009），3 度或以上的中性粒细胞减少的发生率分别为 24.2% 和 36.7%，血小板减少的发生率分别为 1.2% 和 7.7%。不良反应的增加主要发生在前 6 个月，之后趋于相同。SIRT 组外周神经毒性减少，这是因为该组患者奥沙利铂的剂量低于对照组。单纯化疗组治疗后 12 个月内的生活质量优于 SIRT。单纯化疗组接受后续化疗的患者的比例高于 SIRT 组，分别为 74.0% 和 67.9%，后续接受伊立替康治疗的患者比例分别为 66.7% 和 57.0%。

Health related Quality of Life: EQ5D 没有显著差异

整体生存率

Addition of SIRT to FOLFOX first-line chemotherapy in patients with liver-only or liver-dominant mCRC did not improve OS or PFS

共入组共 1103 例，其中化疗组 549 例，中位 OS 分别为 23.3 和 22.6 个月，P ＝ 0.609。 3 个独立研究的 OS 与荟萃分析结果一致。

无进展生存期

Addition of SIRT to FOLFOX first-line chemotherapy in patients with liver-only or liver-dominant mCRC did not improve OS or PFS

SIRFLOX Study - ASCO2015

竞争风险分析：解释肝脏外的进展和死亡。结果最终被研究人群所抵消

Liver-specific PFS

Significant benefit in liver-specific PFS and radiological response rate was achieved by the addition of SIRT

为什么 SIRT 提高了肝脏的局部缓解率、延长了肝特异性的 PFS，但未能改善总 PFS 和 OS？

SIRT的疗效只局限于肝脏病变，对肝外转移病变无效
SIRT对肝脏的毒性导致该组患者早期化疗不能有充分的剂量给予，不利于肝外病灶的控制
SIRT和化疗对肝脏的毒性也延迟了靶向药物的应用，也不利于肝外转移性病灶的控制

任何部位的进展最终均将导致疾病的整体进展。因此，SIRT 虽然提高了肝脏的局部缓解率、延长了肝特异性的 PFS，但未能改善总 PFS。这还不包括联合治疗组患者的生活质量下降趋势。

Health Related Quality of Life: EQ5D

No clinically meaningful differences between the 2 groups on EQ5D questionnaires

化疗+SIRT组的患者作为第一事件在肝脏进展的风险较低，而作为第一事件在非肝脏进展的风险较高
Patients in the Chemotherapy + SIRT arm had a lower risk of progression in the liver as a first event and a higher risk of non-liver progression as a first event

最佳影像学反应的瀑布图

Patients in the Chemotherapy + SIRT arm were significantly more likely to have an objective radiological response

化疗+SIRT组的患者显著的、更有可能有客观的放射反应

Best radiological response by study

亚组分析：整体生存率治疗效果
Treatment Effect on OS - Subgroups

亚组分析提示无论是否伴外肝转移，肝转移灶病灶面积＞ 25% 或＜ 25%，是否联合贝伐珠单抗，ECOG 评分 0 vs 1 分，原发灶是否切除，联合 SIRT 治疗均未显示出 OS 的提高。

原发肿瘤的位置：

Exploratory subgroup analysis demonstrated that OS was significantly improved with the addition of SIRT to first-line chemotherapy in patients with right-sided colonic primary

按肿瘤部位分析，左半结肠患者联合 SIRT 无获益，但右半结肠癌伴有肝转移患者联合 SIRT 的死亡风险降低了 33%，HR 0.67（0.48 ～ 0.92）。

两组的中位 PFS 无差别，分别为 10.3 和 11.0 个月，P ＝ 0.108。但 SIRT 组显著延缓了首次肝转移灶的进展时间（P ＜ 0.001），提高了肝转移灶的客观缓解率（P ＝ 0.001），两组肝转移灶的切除率无明显差别。

Resection rate

肝脏无进展生存期：肿瘤负荷 PFS in the Liver: Stratified by Tumour Burden

Study Bias

CRC IV期患者

- 同步性肝转移患者占15-25%

- 仅限于肝脏70-80%
在RE-FOX试验中，87%

● 在荷兰进行的全国性的基于人群的倾向评分调整研究

- 其他肝外疾病和原位肿瘤仍在显著恶化总生存率

In the trials about 35 % and 50 – 55 %

研究设计和病人选择决定结果

晚期IV期患者的比例异常高 dysproportional high rate of advanced stage IV patients

同步转移占87%，肝外转移占35%，肿瘤在原位（TU in site）占50-55%

局部成功被全身扩散所抵消

RESCIST1.0

这些试验没有达到主要终点 The trials did not meet the primary endpoint

● 这令人惊讶吗？不！Is this surprising? NO

● 但是一直被预期SIRFLOX 确实显示了肝脏无进展生存的显著改善“

新问题来了

当SIRT加入到化疗中，肝转移患者全身化疗充分控制有限的肝外转移？

肝外转移(EHD)+恶化（PD）对生存的影响？长期整体生存率 Impact of EHD + PD on survival? Long term OS
该研究方案是否倾向于促进潜在EHD和潜在PD的患者（微转移、肝转移前反应*、同步与异时性表现）？

Vidal-Vanaclocha F. Cancer Microenvironment 2011; (4) 163– 180

Conclusion & Implication

化疗联合 SIRT 不改善总生存，不改善总PFS，但能延长肝特异性 PFS，提高肝特异性反应率。FOLFOX ＋ SIRT 组毒性更高，尤其是血液毒性，FOLFOX ＋ SIRT 组患者较少接受贝伐单抗和后续的全身治疗，右半肠癌的肝转移患者 SIRT 治疗有更多的获益，值得在其他试验中作为亚组进一步探索。

结直肠癌肝转移是全身性疾病，病变的控制应该是全身的。治疗策略要兼顾局部和全身。加强肝转移的控制的同事，还应该考虑全身治疗。手术或局部消融以外的局部治疗手段不应减少牺牲全身治疗的强度和时长，未来设计新的临床研究时要充分考虑这一点。

✓ 对于整体生存率的研究设计，联合一线化疗+SIRT方案，有没有额外的好处
No additional benefit of a combined 1.-line sysCTx + RE protocol to OS Study design?

✓ “有限”的肝外转移对OS的重要性
Importance of “limited” extrahepatic disease for OS

✓ 肿瘤负荷＞12%右侧结直肠癌的肝转移的亚组显著获益
Interesting subgroup analysis data Significant benefit in right sided mCRC Significant hepatic PFS in TU burden > 12 %

✓必须进行患者的相关分层
Patient related stratification is mandatory

✓注册数据(CIRT)我提供了关于RE疗效的更可靠的信息
Register data (CIRT) provide more robust information on RE efficacy

What are the most attractive combinations and how should they be developed?

Sharma RA et al. Nature Rev Clin Oncol 2016; 13: 627-42

杨宁介入医学网

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