一、定义:肿瘤抗原(tumor antigen)泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。 抗原(antigen,Ag) 是指一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答,并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质。其具有两种特性:免疫原性(immunogenicity)和免疫反应性(immunoreactivity)。具有这两种特性的物质称为完全抗原(complete antigen) 。 免疫原性(immunogenicity) 免疫反应性(immunoreactivity) 肿瘤抗原(tumor antigen)是细胞癌变过程中出现的新抗原物质的总称。关于肿瘤抗原的分类和命名,目前尚无统一标准,后面会介绍两种分类方法。 二、机体产生肿瘤抗原的可能机制为: ①基因突变; ②细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活; ③抗原合成过程的某写环节发生异常(如糖基化异常导致蛋白质特殊降解产物的产生); ④胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达; ⑤某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达; ⑥外源性基因(如病毒基因)的表达。 三、分类 (一)根据抗原特异性 1. 肿瘤特异性抗原
肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。或者说仅存在于肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞或其他种类的肿瘤细胞。此类抗原乃通过肿瘤在同种系动物间的移植而被证实,故也称为肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen, TRA)。化学或物理因素诱生的肿瘤抗原、自发肿瘤抗原和病毒诱导的肿瘤抗原等多属此类。
这类抗原是通过近交系小鼠间进行肿瘤移植排斥的方法得到证实的。 当前肿瘤特异性相关抗原的重要应用是CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy):CAR-T细胞又称嵌合抗原受体T淋巴细胞。通过基因工程的方法,将能够识别和结合肿瘤特异性抗原的单链抗体可变区与T细胞内的信号分子编码区进行融合,通过病毒载体或转座子系统等将融合基因转入T细胞,使其表面表达嵌合抗原受体,从而特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原并裂解肿瘤细胞。这种治疗的优势是
2. 肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)是指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也(微量表达)存在的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高(表达增加)。此类抗原只表现出量的变化,而无严格肿瘤特异性。如胚胎性抗原是其中的典型代表。TAA一般可活化B细胞产生相应抗体,广泛应用于疾病诊断、治疗及科学研究等领域。TAA的应用主要是肿瘤的早期诊断:
目前影像学、病理学和血清生化检测等构成肿瘤诊断的主要手段,前两项适用于肿瘤的中晚期患者检测,而血清肿瘤标志物非肿瘤细胞特有,误诊率高。在早期检测中,基于E411和E601电化学发光免疫分析系统,组合AFP、CEA、CA19-9、CA125和FER5个肿瘤标志物,在灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度等指标均高于单项指标。
(二)根据肿瘤诱发和发生情况的分类法 1. 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特点:特异性高而抗原性弱,表现出明显的个体特异性。同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤,在不同种系、同种系的不同个体、甚至是同一个体的不同部位,其免疫原性各异。由于突变的肿瘤抗原间很少有交叉成分,故应用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤有一定困难。
2. 病毒诱发的肿瘤抗原
某些肿瘤是由病毒(包括DNA病毒和RNA病毒)引起的。如乙型和丙型肝炎病毒(HBV,HCV)与原发性肝癌有关。由病毒诱发的肿瘤抗原可归纳为两类:一类是由病毒基因编码的肿瘤抗原,另一类是病毒诱发宿主细胞产生的肿瘤抗原。前者多属于TAA,后者属于TSA。
诱发人类肿瘤的DNA病毒:EB病毒、人乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒。
诱发人类肿瘤的RNA病毒:人嗜T淋巴细胞白血病病毒。
特点:具有较强的抗原性。此类抗原是由病毒基因编码、又不同于病毒本身的抗原,因此称为病毒肿瘤相关抗原。
3. 自发性肿瘤的抗原 是指一种无明确诱发因素的肿瘤。
特点:某些类似于化学诱发,具有各自独特的抗原性;另一些则类似于病毒诱发,具有共同的抗原性。
4. 胚胎抗原 是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分,在胚胎后期减少,出生后逐渐消失,出生后可能控制编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失,或表达量很低。或仅存留极微量,但当细胞癌变时,受抑制的基因脱阻遏,胚胎抗原重新合成大量表达。分为两种:甲胎蛋白和癌胚抗原。目前对甲胎蛋白和癌胚抗原的研究最为深入。
甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)
一种分泌性胚胎抗原,正常成人血清中含量极微。肝细胞发生癌变时,AFP在血清中的含量急剧增加。肝癌患者血清AFP升高比其临床症状早出现3~8个月,因此AFP可作为肝癌早期普查、诊断,判断疗效,监视复发的一项重要免疫学指标。
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)
是一种膜结合性胚胎抗原,正常机体由消化道分泌的CEA大多进入肠腔,血清中水平极低,细胞癌变时所分泌的CEA,其极性可发生改变,并进入血液,使血清中水平增高。在临床上,观察CEA动态水平,有助于疗效的判断及复发、转移的观察。
5. 分化抗原 分化抗原是机体器官和细胞在发育过程中表达的正常分子。恶性肿瘤细胞通常停留在细胞发育的某个幼稚阶段,其形态和功能均类似于未分化的胚胎细胞,称为肿瘤细胞的去分化(dedifferentiation)或逆分化(retro-differentiation),故肿瘤细胞可表达其他正常组织的分化抗原,如胃癌细胞可表达ABO血型抗原,或表达该组织自身的胚胎期分化抗原。Melan-A、gp100和tyrosinase等属于此类抗原。 6. 过度表达的抗原
组织细胞发生癌变后,多种信号转导分子的表达量远高于正常细胞。这些信号分子可以是正常蛋白,也可以是突变蛋白,其过度表达还具有抗凋亡作用,可使瘤细胞长期存活。这类抗原包括ras、c-myc等基因产物。
肿瘤抗原的应用
1、肿瘤普查
如AFP普查在我国是筛选和诊断无临床症状小肝癌的最主要方法。
2、肿瘤高危人群的筛选
如家族性甲状腺髓样癌的亲族中患该癌症的几率比一般人群要高 ,对这些高危人群检测降钙素水平有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者。
3、肿瘤的诊断和鉴别诊断
如前列腺性磷酸酶不同于其他组织中的酸性磷酸酶,可用于前列腺癌的诊断和判断转移癌是否来自前列腺。
4、监测肿瘤
在肿瘤治疗前,治疗中和治疗后检测肿瘤标志物水平可帮助了解治疗效果,监测肿瘤有无早期复发和转移,如CEA对大肠癌、HCG对绒毛膜癌的监测。
5、肿瘤分类
如用CEA和NSE可区别胃肠道肿瘤是腺癌(CEA阳性,NSE阴性)还是类癌(CEA阴性,NSE阳性)。
6、肿瘤分期
前列腺癌的晚期患者血清PAP明显高于早期患者,检测血清PAP水平可辅助诊断分期。
7、肿瘤定位
利用放射性核素标记的抗体与肿瘤抗原结合,然后通过扫描来定位肿瘤。
8、肿瘤治疗
即应用抗体结合细胞毒药物治疗肿瘤。
|