球形栓塞微粒概论小粒径栓塞微粒 Tris-acryl microspheres PVA microspheres(Bead Block) Acrylamido PVA microspheres Polyzene F microspheres
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小粒径栓塞微球

时间:2023-02-24 16:45来源:www.ynjr.net 作者:杨宁介入医学网
1. Katerina Malagari,corresponding author Maria Pomoni, Hippokratis Moschouris, Alexios Kelekis, Angelos Charokopakis, Evanthia Bouma, Themistoklis Spyridopoulos, Achilles Chatziioannou, Vlasios Sotirchos, Theodoros Karampelas, Constantin T


小粒径栓塞剂的定义

     小粒径没有明确的定义,一般指40-120μm粒径的球形栓塞微粒。为什么需要小粒径? 栓塞关粒径什么事(Size matters)?



小粒径微球是其关键数据 Microparticle size = crucial parameter of:
 
- 微球流体动力学表现 the fluid dynamic behavior of the microsphere
- 被栓塞的血管大小 the size of vessels that are embolized


减少微粒的大小的主要原理是粒径越小,更远的(更末梢)的栓塞 Rationale: smaller bead size → more distal embolization


   


跟踪肝癌患者肝切除标本的药物洗脱微球栓塞后阿霉素的局部组织释放,并将其与组织学改变进行比较。

6例HCC患者行阿霉素洗脱微球 (直径100 ~ 300 μm,剂量75 ~ 150 mg) 化疗栓塞后分别于不同时间点(8 h ~ 36 d),在移植的肝脏切片上,用微荧光光谱法(microspectrofluorimetry)在闭塞血管周围径向快速测定阿霉素组织浓度。在邻近的伊红染色切片上确定微球的瘤内/瘤周位置和周围组织的变化,并与药物测量结果进行比较。

在移植过程中,在药物洗脱微球周围的组织中检测到阿霉素。药物浸渍在堵塞血管周围至少直径1.2毫米的区域。药物组织浓度在8 h时为5 μM, 1个月时为0.65 μM。在移植8小时的患者中,没有观察到重大的组织改变,42%的微球堵塞了瘤内血管。瘤内和瘤周闭塞血管周围药物浓度无差异。9 ~ 14天后,约37%的血管坏死,32 ~ 36天后,约40%的血管坏死。坏死组织与非坏死区域相比,穿透更深,药物浓度更高,尽管仅在32-36天有统计学意义。

 


更小的珠子穿透得更远,导致更均匀的分布靶向组织,提高药物覆盖率


 
Drug concentration is not significantly different in necrotized and non-necrotized tissues at 2 weeks, which rather supports the hypothesis of ischemia 药物浓度在坏死和非坏死组织没有不同,提示缺氧更重要的假设
 
Namur J et al. J Hepatol 2011;6:1332-8

 100-300𝜇 DEB block vessels with a mean diameter of 237μm
 42% of vessels occluded inside the tumor; the mean distance of bead penetration inside the tumor was 3.8 ± 3.7 mm 42%的微球在肿瘤内
 58% of occluded vessels outside the tumor, at a mean distance of 4.9 ± 2.5 mm from tumor boundary(58%的微球在肿瘤外)
 

减少微粒的大小的另一个原因 除了栓塞更远端血管而且分布也最均匀 The smaller the more distal and better spatial resolution



 
The need of superselective technique,also  The need of very small beads
 
 
 
Bead size appears to be a dominant variable to influence penetration at all length scales” JVIR 2012
 
直径较小的药物洗脱微球以较高的空间密度进一步渗透到目标组织(宏观),导致猪体内药物覆盖更大、更均匀(微观)。Dreher MR et al. JVIR. 2012; 23:257–264

“Histologic evaluation of resected livers suggests that only half the beads reside in a targeted tumor versus normal liver”(J Hepatol 2011)
 

     小粒径栓塞微球栓塞平面更低,甚至可达到肝窦前血管,且安全和非劣效。40-120um的粒子可以靶向性地到达肝窦前血管(50-100um),周围肝实质和胆管未见损伤

Embosphere小粒径微球栓塞4周后,未见胆管损伤
Embosphere小粒径微球栓塞14周后,未见肝实质和胆管损伤
 

Stampfl S, Stampfl U, Rehnitz C et al (2007) Experimental evaluation of early and long-term effects of microparticle embolization in two different mini-pig models. Part II: liver. Cardiovasc Interv Radiol 30:462–468
 
 



 


     

 

      假设小粒径Quadrasphere(QS)可以释放表阿霉素到肿瘤内更为末梢的地方,并改善药物的覆盖。相反大粒径QS荷载药物的量较大,可以提供更长时间的释放。D‘inca等人比较30-60μm与50-100μm(干粒径)两种不同粒径的QS在猪模型的研究结果,比较坏死范围,QS的再分布和表阿霉素在血浆、组织和微粒的浓度水平。




1. 第七天小粒径组的坏死范围明显大于大粒径组(P=0.0429)
2. 第1和3月没有坏死
3. 表阿霉素血浆浓度没有差异


从QS释放率
  第7天 第1月
30-60μm 72% >90%
50-100μm 63% >90


QS周围表阿霉素的浓度在第七天为382μmol/g(30-60μm组)和1138μmol/g(50-100μm组),p<0.0001,以后并没有什么不同。QS阻塞血管的数目,小粒径组明显多于大粒径组(8.0 vs 3.6,p=0.015)。

结论:用小粒径栓塞,肝坏死范围大于大粒径组。这一效果并不能被表阿霉素的释放率所解释(小粒径较快),或被组织浓度所解释(大粒径浓度较高),但和被栓塞组织内的较高的QS密度有关。即粒径越小,组织内粒子越多


除了粒径小之外,粒径均匀也非常重要

   

•临床前研究表明:
   - 更小的微球穿透血管更远,空间密度更高【Dreher MR, et al. 2012Lee KH, et al.  2008;  Tanaka T, et al. 2014; Pelage JP, et al. 2002;】
   - 均匀大小的颗粒即缩窄栓塞颗粒的大小范围,与允许控制栓塞 (即颗粒的大小与动脉闭塞的近端-远端水平相关)【Pelage JP, et al. 2002;】
• 更小的微球可获得更大的空间频率,可提供更大的药物覆盖,也就是说小粒径可以提供更多的药物在肿瘤中的暴露
 

对肿瘤而言,栓塞缺氧重要还是药物释放重要,就像罗生门的事件,目前的证据仍然不能说清楚。缺氧重要?

  • Yes, for HCC, but hard to achieve!! 是目标但难以达到
  • Permanent anoxia is the key 持续的缺氧更重要
  • Smallest the beads, better and deeper penetration within the tumor (40 micron!!!) 更小,更深,更有效
  • Superselective technique may increase efficacy, preserving healthy tissue 超选择增加安全,保存非靶目标的功能
  • In mCRC, drug matters: intratumoral distribution!!! 转移癌疗效,小粒径微球事关肿瘤内药物的分布
 


1. Katerina Malagari,corresponding author Maria Pomoni, Hippokratis Moschouris, Alexios Kelekis, Angelos Charokopakis, Evanthia Bouma, Themistoklis Spyridopoulos, Achilles Chatziioannou, Vlasios Sotirchos, Theodoros Karampelas, Constantin Tamvakopoulos, Dimitrios Filippiadis, Enangelos Karagiannis, Athanasios Marinis, John Koskinas, and Dimitrios A. Kelekis Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma with Hepasphere 30–60 μm. Safety and Efficacy Study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2014; 37(1): 165–175.

2. Deipolyi AR, Oklu R, Al-Ansari S, Zhu AX, Goyal L, Ganguli S. Safety and efficacy of 70-150 μm and 100-300 μm drug-eluting bead transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2015 Apr;26(4):516-22. doi: 10.1016/j.jvir.2014.12.020. Epub 2015 Feb 18.
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