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类癌肝转移

时间:2013-09-09 14:32来源:未知 作者:Mr.Editor
类癌:发病率= 2/10万/年 [1,2] 类癌 1.Modlin IM, Lye KD, Kidd M.A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.Cancer. 2003 Feb 15;97(4):934-59. 2. Modlin IM, Sandor A. Cancer. 1997 Feb 15;79(4):813-29. An analysis of 8305 cases of carcino

        过去称类癌或carcinoid,如今称 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN),有人甚至在会议上PPT上就用GEP。神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可以产生和分泌常见的激素。消化道约占70-75%。比较罕见。

类癌:发病率= 2/10万/年 [1,2]
类癌
     

所有神经内分泌肿瘤都有恶性的潜能,大部分生长缓慢,被称为“ 缓慢运动的癌(Cancer in slow motion)“,5年整体生存率50%,肿瘤在局部生长80%-90%,淋巴结转移50%,包括肝在内的远处转移22%[3]。


事实上100多年来,GEP的发生率在不断增长[20]。




神经内分泌肝转移,你选什么?TACE?放射性栓塞(Radioembolization)?还是TAE?



巴塞罗那会议神经内分泌癌肝转移共识






 
TACE 或TAE?[5]

  TAE (n = 40) TAE + IV 5FU (n = 71)
Response rate (%) 60 8
Duration of PR (mths) 4 18
Med Survival (months) Carcinoid 9 35
Islet cell 27 49


   

   


Gupta 等人报告,69例类癌,TACE和TAE在反应率和生存率上两者没有显著的不同;54例胰岛细胞癌得出同样的结果[6]。

Ruutiiainen等人报告67例类癌,总共进行219次栓塞治疗。结果TACE(N=44) 好于TAE(N=23)[7],PFS -2 和 -3年分别为65%和52%。12个月进展 TACE和TAE分为0%和49%,平均症状缓解时间。2年生存率TACE和TAE分别为76%和68%。

  PFS(年)% 第12个月进展 平均症状缓解时间(月) 生存率%
      1 1 3 5
TAE 0 0 0 49% 12 68 46 33
TACE 65 65 52 0 15 86 67 50

TACE好于TAE!


TACE方法


方法 化疗 栓塞剂 栓塞剂规格
碘油TACE Doxorubicine
Streptozocin
Mitomycin
Cisplatin

Lipiodol
 
明胶海绵
500-700μm
300-500μm
100-300μm
DEB-TACE Doxorubicin
irinotecann
500-700μm
300-500μm
100-300μm




de Baere 等人报告20例胃肠胰腺内分泌肿瘤,采用4ml 300-500mm DEB+100mg 表阿霉素TACE。3个月影像学RECIST标准显示,部分缓解(PR)16/20(80%),稳定(SD)3/20(15%),进展(PD)1/20(5%)[8]。

DEBDOX-TACE:胃肠胰腺内分泌肿瘤


Gaur 等人报告18例共38次DEBDOX-TACE[9]。

  < 3个月 > 3个月
  RECIST/EASL RECIST/EASL
PR 16% / 58% 43% / 50%
SD 84% / 42% 39% / 27%
PD 0% / 0% 18% /23%
 


DEBDOX-TACE VS Lipiodol TACE:反应率的比较(Response rate)


DEBDOX-TACE

  PR SD 肿瘤控制率
Gaur SK, CVIR 2011 43% 39% 82%
de Baere T, JVIR 2008 80% 15% 95%


Lipiodol-TACE

  PR MR SD 肿瘤控制率
A Roche & T de Baere; Hepatogastrenterol 2004 41% 33% 15% 89%
Gupta et al; Cancer 2005 67% 8.7% 16% 91.7%


Madoff 等人曾2006年对TACE进行过关于系统回顾



多数病例系列报告采用的是WHO标准,没有3D旋转的DSA和几乎没有应用微导管是那个时代治疗神经内分泌癌肝转移的特点。

DEBDOX-TACE VS Lipiodol TACE: 治疗反应的预期(prediction of response)


        Gowdra Halappa 等人[11] 回顾性分析内分泌癌肝转移患者71例。进行经动脉治疗后,采用MRI进行术前或术后3-4周进行分析。表观弥散系数(ADC)和增强MRI被引入疗效判定。肿瘤反应的定义容积ADC≥15%和容积增强减少≥25%。结果显示平均容积ADC增加27%有显著性意义(p<0.0001),肝动脉期容积增强减少25.3%有显著意义(p<0.001),在门静脉期增强减少22.4%有显著意义(p<0.001)。文章认为ADC可以作为影像生物标识物标准加入未来关于内分泌肿瘤的临床试验中。

     


DEBDOX-TACE VS Lipiodol TACE: TTP-DFS

DEBDOX-TACE
  中位TTP(月)  
de Baere T, JVIR 2008 15   
Gaur SK, CVIR 2011 14(419天)

Lipiodol-TACE
  中位TTP(月)  
A Roche &
T de Baere; Hepatogastrenterol
2004
18  
Gupta et al;
Cancer 2005
类癌 22.7
胰岛素癌 16.1


DEBDOX-TACE VS Lipiodol TACE:并发症[12]
并发症   肝癌TACE(N=88) 内分泌癌肝转移(N=120)
碘油-TACE(N=59)
142次治疗
DEB-TACE(N=29)
56次治疗
碘油-TACE(N=65)
142次治疗
DEB-TACE(N=55)
126次治疗
TACE术后肝损伤   4.2% 30.4% 7.2% 35.7%
胆管扩张 2.1% 17.9% 6.6% 19.8%
门静脉狭窄 1.4% 7.1% 2.6% 7.1%
门静脉血栓 1.4% 8.9% 0.7% 11.9%
胆汁瘤/肝梗死 2% 0% 2% 10.3%


选择多大的微球?

微球大小的选择[13]
兔肝癌模型100-300μm 含氧化铁微球栓塞后的T2WI,注意多发斑点信号(punctate signal)
300-500μm栓塞后,信号强度相对低,部分无信号区(signal void)出现在肿瘤边缘。

这张图说明不同大小的微球分布是不一样的【13】。



这张表显示,不同大小的微粒在肿瘤血管床(肿瘤周围和肿瘤内血管)分布不一样,较小的直径的微粒在肿瘤内分布的较多。



大微粒 小微粒在外周血管分布过多造成损伤 电镜下表现





微球对血流动力学的影响【16】
栓塞前 肿瘤外围血管微球分布过多,容易造成并发症,周围组织的损伤,如胆管坏死和门静脉血栓形成。


我们能够预测TACE的并发症吗?

75例类癌病人,152次DEB-TACE分析

基线参数的多因素分析
    OR 95% CI P值
胆管扩张 No 1 9.32-930.4 <0.0001
Yes 93.14    
门静脉血栓 No 1 1.01-142.2 0.049
Yes 11.98    


TACE参数的多因素分析
    OR 95% CI P值
栓塞次数   0.078 0.42 – 1.46 0.44
栓塞选择性 段或亚段 1    
叶或整肝 1.72 0.52 – 5.72 0.37
微粒大小 ≤ 300μm 1    
≥ 300μm 3.96 0.50 – 31.53 0.19
药物剂量 < 70mg 1    
≥ 70mg 1.37 0.41 – 4.59 0.62


以上为TAE、TACE、DEB-TACE对于神经内分泌癌肝转移的经肝动脉栓塞治疗的结果和并发症。

放射性微粒栓塞的结果如何?(Radioembolization/Y-90 spheres)

Kennedy 等人[17] 报告欧美10家医院145例病人共计185次钇90放射性微球的结果。3个月影像学结果(best estimate response),CR 2.7%、PR 60.5%、SD 22.7%、PD 4.9%。按副反应事件标准3.0版,3级以上包括 疲劳 6.5%,恶心 3.2%,疼痛2.7%,腹水0.5%。



     


Saxena 等人【18】报告单中心48例病人185次SIR-spheres 不可切除神经内分泌肿瘤肝转移栓塞病例。首次报告了影响影像学表现和生存的预后因子和毒性反应。

CR 15%、PR 40%、SD 23%、PD 23%。和生存相关的预后因素包括 CR vs PR(p=0.003),肝内肿瘤小(p=0.022),女性(p=0.022),肿瘤分化好(p=0.001),没有肝外转移(p<0.001)。与影像学反应的相关因素包括肿瘤小(p=0.04),女性(p=0.04),分化好(p<0.001)。

   


Whitney 等人【19】报告多中心开放性非对照研究注册研究,比较DEBDOX和钇90栓塞。结果显示共43例患者合计接受69次HAT治疗,其中15例接受23次钇90治疗、28例接受46次DEBOX治疗。钇90组与DEBDOX组患者的疾病程度(如病灶数目、双侧肝叶分布、患者体能状况及最大病灶体积)类似。中位随访12个月后,两组的缓解率接近,但第12个月时,钇90组患者的缓解率明显低于DEBDOX组。在治疗成本方面,钇90组的中位成本为25243美元,DEBDOX组的中位成本为13400美元。



结论. HAT对无法切除的NET肝转移患者安全有效。在选择最佳HAT方法时,应考虑病灶大小、病灶总体积及治疗费用。


DEBDOX vs Y90的毒性比较【19】
 


结论:TACE or Radioembolization for GEP liver metastases ?

1. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 推荐TACE或TAE。
2. TACE 可能优于TAE
3. DEB-TACE 的毒性比碘油-TACE的大,是指微粒直径较大的时候。
4. 没有证实TACE超过钇90栓塞的疗效,反之亦然。
5. 头对头比较研究?(Head to head comparison,头对头研究就仅仅是指两种已经确认有效的治疗方法的比较)。 
 
  (1)联合局部治疗和全身治疗?(诱导治疗和维护治疗,induction therapy and maintenance therapies)肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞,而诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞,即在一些化学制剂的作用下,有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型,有的恢复了正常细胞的某些功能,这些制剂被称为分化诱导剂,运用分化诱导剂促进体内肿瘤细胞分化来治疗癌症,被称为分化诱导疗法。
  • 联合TACE+依维莫司(everolimus)或 舒尼替尼(sunitinib)?
            依维莫司是一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂,是西罗莫司(sirolimus,又称雷帕霉素,即 rapamycin)的衍生物临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应。也用于晚期肾癌患者舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后的治疗。

            舒尼替尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为,用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体,后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。
            
  • 放射性微球栓塞+化疗?
  (2)按次序进行TACE与放射性微球栓塞,根据肿瘤的大小或肿瘤的侵入性?


1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):934-59.
 
2. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer. 1997 Feb 15;79(4):813-29. 

3. Moertel CG. Karnofsky memorial lecture. An odyssey in the land of small tumors. J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1502-22

4. Pavel M. · Baudin E. · Couvelard A. · Krenning E. · Öberg K. · Steinmüller T. · Anlauf M. · Wiedenmann B. · Salazar R. · all other Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinology 2012;95:157-176

5. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, Martin JK Jr, Nagorney DM, Kvols LK, Rubin J, Kunselman S. The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas .Ann Intern Med. 1994 Feb 15;120(4):302-9.

6. Gupta S, Johnson MM, Murthy R, Ahrar K, Wallace MJ, Madoff DC, McRae SE, Hicks ME, Rao S, Vauthey JN, Ajani JA, Yao JC. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer. 2005 Oct 15;104(8):1590-602.

7. Ruutiainen AT, Soulen MC, Tuite CM, Clark TW, Mondschein JI, Stavropoulos SW, Trerotola SO. Chemoembolization and bland embolization of neuroendocrine tumor metastases to the liver. J Vasc Interv Radiol. 2007 Jul;18(7):847-55.

8. de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C, Rao P, Conengrapht K, Schlumberger M, Leboulleux S, Baudin E, Hechellhammer L. Transarterial chemoembolization of liver metastases from well differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol. 2008 Jun;19(6):855-61. doi: 10.1016/j.jvir.2008.01.030. Epub 2008 Mar 19.

9. Gaur SK, Friese JL, Sadow CA, Ayyagari R, Binkert CA, Schenker MP, Kulke M, Baum R. Hepatic arterial chemoembolization using drug-eluting beads in gastrointestinal neuroendocrine tumor metastatic to the liver. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011 Jun;34(3):566-72. doi: 10.1007/s00270-011-0122-1. Epub 2011 Mar 24.

10. Madoff DC, Gupta S, Ahrar K, Murthy R, Yao JC. Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol. 2006 Aug;17(8):1235-49; quiz 1250.
 
11. Gowdra Halappa V, Corona-Villalobos CP, Bonekamp S, Li Z, Reyes D, Cosgrove D, Pawlik TM, Diaz LA, Bhagat N, Eng J, Geschwind JF, Kamel IR. Neuroendocrine liver metastasis treated by using intraarterial therapy: volumetric functional imaging biomarkers of early tumor response and survival. Radiology. 2013 Feb;266(2):502-13. doi: 10.1148/radiol.12120495. Epub 2012 Nov 28.
 
12. Guiu B, Deschamps F, Aho S, Munck F, Dromain C, Boige V, Malka D, Leboulleux S, Ducreux M, Schlumberger M, Baudin E, de Baere T. Liver/biliary injuries following chemoembolisation of endocrine tumours and hepatocellular carcinoma: lipiodol vs. drug-eluting beads. J Hepatol. 2012 Mar;56(3):609-17. doi: 10.1016/j.jhep.2011.09.012. Epub 2011 Oct 23.

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17. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, Murthy R, Rose S, Warner RR, Liu D, Palmedo H, Overton C, Jones B, Salem R. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol. 2008 Jun;31(3):271-9.

18. Saxena A, Chua TC, Bester L, Kokandi A, Morris DL. Factors predicting response and survival after yttrium-90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases: a critical appraisal of 48 cases. Ann Surg. 2010 May;251(5):910-6. 

19. Ryan Whitney, Vlatimil Vàlek, Joan Falco Fages, Agustin Garcia, Govindarajan Narayanan, Cliff Tatum, Mike Hahl, Robert C. G. Martin II

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