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       Denervation：去神经支配

      
        神经支配 （innervation）：是指动物体的特定部位或器官分布着末梢神经，即指这种器官受神经支配而言。神经支配大致可区分为传出性的和传入性的。

        肾去交感神经支配 是一项基于导管技术治疗顽固性高血压的技术。在这一过程中，肾的输入和输出神经通过血管内途径进行的射频消融所中断，目的使血压下降。这项技术是抗血压治疗的一次突破性进展。其随机试验的阳性结果已经在美国心脏协会（AHA）的会议上发表。

        Renal artery denervation，RAD；Renal sympathetic denervation，RSD；Endovascular renal artery denervation，ERAD



一、试验研究      

       除了有关研究动物实验方面的历史，有关临床和试验的历史早在20年代就开始了。    

        缺少有效的抗高血压药物，在进行去肾交感神经支配术的临床实验前，有过大量详尽的实验研究以证明肾交感输入神经和输出神经对肾和其它器官的影响。虽然在这些试验中较少针对证明去肾交感神经支配术对于血压控制的潜在临床应用的研究设计，但它们仍然提供大量的信息。

        肾动脉外科结扎再吻合或局部应用用苯酚（phenol）后进行肾浆膜的外科剥离经常用于达到去肾交感神经支配术的目的。

        用于去肾交感神经支配术的临床前试验包括啮齿类【7,8】、猪【9】、犬【10】和羊【11】。也包括高血压的病理模型【12】，以及心衰的模型【13,14】和肾脏疾病模型【15,16】。虽然这些研究突出显示肾交感传出神经和感觉传入神经对高血压、心衰和慢性肾脏疾病病理生理相关性，但它们也显示了去肾交感神经支配术作为降低血压和治疗高血压治疗策略的潜在应用。

       实际上，双侧去肾神经支配术防止或减弱大部分试验动物模型的高血压发展，包括基因的、盐敏感性的、肥胖相关的肾血管性的以及其它高血压动物模型【17】。著名的高血压一肾一夹模型并不依赖肾交感神经的完整性就能发生高血压【18】。但是，这些发现确证这样一个概念：肾交感神经代表高血压中交感神经系统与肾之间的重要连接【19】。

       来自这些实验研究的两个发现可以证明人类顽固性高血压的相关性，因为在这些病人中所发现的常见特征相关，体重超重或肥胖以及受损的肾功能。

       1. 近70%的偶发性高血压与超重和肥胖有关。因此肥胖相关高血压的实验动物模型受到特别关注。为了研究去肾交感神经支配术治疗肥胖性高血压的潜力，对饲食高脂肪狗模型进行研究。它们通常与钠潴留和交感神经系统活性增加有关【10】。虽然高脂肪饮食导致实验动物去神经支配组和对照组的体重增加50%，血压增加仅仅在对照组而不是在去神经支配组。后者的钠潴留减少50%。试验还证实外科去神经支配术后的效果持久性好，没有肾功能受影响的副作用【10】。

       2. 治疗性去肾交感神经支配术降低血压和肾功能进展的潜力也在实验动物中得到探究。5/6肾切除的慢性肾功能衰竭和高血压的兔模型中，脊神经背根切断术（dorsal rhizotomy）可以防止血压升高【20】，这表明在慢性肾功能衰竭的情况下从患病肾到中枢的传输信号与血压升高有关。双侧苯酚注射导致肾损伤可以可靠地引起兔的高血压，其与来自后下丘脑去甲肾上腺素的分泌和双肾肾交感输入和输出神经活性增加有关【21】。直接肾内注射苯酚导致肾交感输入和输出神经活性增加和钠尿液分泌减少。苯酚处理肾的外科去肾交感神经支配术防止血压的升高【21】。这些发现在其它几个肾疾病模型和靶点为交感神经系统干预的实验研究[22]中得到证实。由此证明慢性肾疾病相关高血压中肾交感输入和输出神经信号扮演的关键角色。

二、临床研究历史

        缺少有效的抗高血压药物，以及观察到神经介导的周围血管阻力的增加是动脉性高血压共同的特征，为了降低血压外科减少交感神经活性和周围血管阻力的方法得到评估。在人类各种各样的外科方法得到尝试。内脏神经切除术（Splanchnicectomy）和根性交感神经切除术（radical sympathectomy？）是20和30年代为降低严重高血压病人血压最常应用的手术方法。Smithwich等【1】在1955年发表了运用内脏交感神经切除术治疗了1506例急进性高血压患者的文章，其中论述到术可以控制近半数患者的高血压，5年整体生存率显著提高，死亡率明显降低。但包括直立性低血压、肠道功能紊乱、性功能障碍及失禁等术后严重并发症【2】，这一技术并未得到推广。而且这些外科手术对血压的影响是不一致的，高度依赖手术的方式和创伤程度。例如，Peet等人提出的膈上胸膜外内脏神经切除术【3】，在12个月的随访中收缩压和舒张压稳定下降~40/15mmHg。由Smithwick倡导的更为激进的内脏神经切除术所治疗的病人血压下降66.2%，并伴随视网膜动脉，心肌肥厚和肾功能等靶器官损伤朝好的方面转化【4】。

       当年Grimson's方法备受争议，针对肾交感神经支配，以最直接的方式切除发出节后神经纤维进入肾脏的交感神经节【5，6】。有意思的是这一方法导致被治疗病人的血压改善率高达76.3%。而随访显示这些病人术后的临床症状明显改善，包括头疼、心绞痛。而脑血管事件及肾功能衰竭发生率分别减少65.3%和55.9%。但是，这些方法伴随着较高的围手术期并发症的发生率和广泛去神经支配术带来的合并症，这一手术对于肾交感神经来说仅是部分的或非针对性。

       或许这一历史最为重要的是证实了针对减少交感神经活性的治疗策略可以长期改善病人高血压【1】。 

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2. Morrissey DM, Brookes VS, Cooke WT. Sympathectomy in the treatment of hypertension; review of 122 cases. Lancet 1953; 1:403–408.

3. Peet MM, Isberg EM. The surgical treatment of essential hypertension. J Am Med Assoc 1946; 130:467–473.

4. Smithwick RH. Surgical treatment of hypertension. Am J Med 1948; 4:744–759.

5. Grimson KS. Total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy and celiac ganglionectomy in the treatment of hypertension. Ann Surg 1941; 114:753–775.
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7. Katholi RE. Renal nerves and hypertension: an update. Fed Proc 1985; 44:2846–2850.

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