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       完成选择性肝动脉导管术后，可以进行肝肿瘤的化疗性栓塞。很多种材料的栓塞剂都可以用于肝动脉栓塞。用于肝脏栓塞的栓塞剂可以根据阻塞的时间分类（短时，中间，长时作用），也可根据闭塞的水平分类（近端或周围），或根据物理特性分类（机械、微粒或液体）。

 

       暂时性栓塞剂可以被机体吸收，允许血管的再通；而永久性栓塞剂会产生不可逆的封闭效果。暂时性栓塞剂例如可吸收明胶海绵（gelfoam）块被认为在治疗创伤中有很大作用，此时的目的是降低导致出血的血管内压力，而不是产生缺血。

 

       远端栓塞剂如PVA，非常微小，可以到达毛细血管-小动脉水平（300-500微米）。机械性栓塞剂如弹簧栓子是近端栓塞剂，在临床应用上和近端结扎血管没有什么不同[2]，尤其在肝肿瘤主要处理中几乎没什么作用。这种栓塞剂对缺血的影响在最好的情况下也是暂时的，这是因为在栓塞的周围侧枝循环可以很快的形成。机械性弹簧栓主要用于有意识的阻塞血管使化疗药和栓塞剂不能灌注到非靶器官循环（血流导向作用）或阻塞肝动脉和门静脉，肝动脉和肝静脉之间的瘘。

 

       大多数肝癌的栓塞经验积累来自明胶海绵，PVA，和碘油。近来越来越多的文献开始谈论DC-Beed的应用。


 

明胶海绵
 

       明胶海绵被剪成大小为1~2毫米的小块，在肝动脉栓塞发展的早期是最常使用的材料，占早期文献报告的70%[1]。它最早是外科明胶海绵由介入治疗医生在血管造影室手术台上制作的暂时性栓塞剂，被称为明胶海绵立方体（cubes ，直径1~2mm），碎片（fragments），明胶海绵条（strips）。以后逐渐出现商业上可用的包括明胶海绵颗粒（particles，目前市场上也有国产明胶海栓塞颗粒可用），球形体（pellets），和明胶海绵粉（powder）。由于动物实验证实明胶海绵栓塞动脉再通时间是2-6周后[2]，这种栓塞剂并没有被广泛的肯定[3]。Cho和Lunderquist 报告在一项关于在兔子的研究表明，在肝动脉内注射明胶海绵粉末后，肝窦和小的肝动脉持续的被肝内小的侧枝循环灌注。明胶海面用于人类的动脉栓塞后再通时间几乎是不清楚的，经验上肝动脉遭遇明胶海绵栓塞后很少再通，尽管几乎所有的教科书把它列为暂时性栓塞剂。而所给的栓塞后化疗药物的滞留时间（所谓三明治疗法）也可能和事实根本不相关。

       以上各种用于明胶海绵栓塞的剂型的主要不同是平均直径。对明胶海绵剂型的选择取决于要栓塞动脉系统中的哪一级血管。 明胶海绵栓塞颗粒可以阻塞中到小动脉，阻塞时间可持续几周，导致很小的肝功能受损。明胶海绵粉末（微粒直径为80到200微米），已被用来栓塞较小的分支血管，最早开始用于转移性肝脏的恶性肿瘤，其更多地在肿瘤滋养动脉的最末梢产生阻塞。但人们发现这种栓塞可以导致胆管的损伤[15~17]，目前已经被放弃应用于肝动脉栓塞。

可降解淀粉微球


        可降解淀粉微球（Degradable starch microspheres ）可以达到和栓塞微小动脉和毛细血管[18]，导致这些血管约80分钟的暂短阻塞[19,20]。一项评价47例肝癌患者，共进行112次肝动脉栓塞的研究中，使用了顺铂、阿霉素、可降解淀粉微球和碘油[21]，没有完全缓解（CR）的病例，部分缓解（PR）为36%，稳定（SD）55%，进展（PD）为9%。肿瘤反应预测因素是肿瘤大小7.5厘米或更小，结节的数目5或更少，和肿瘤的多血管性（hypervascularization）。3年的中位数生存率为26个月，与长期生存相关因素包括甲胎蛋白（AFP）水平低于400 ng / mL和到达PR。 


其它栓塞剂

       自体血液凝块实现临时动脉闭塞类似明胶海绵；然而，因为血块在栓塞后溶解更快，多次栓塞之后的动脉血栓形成的可能低些[22,23] 。  一项白芨（中药）与明胶海绵动脉栓塞的106例对比研究中，显示重要有稍好生存表现[24] 。

 

聚乙烯乙醇颗粒（PVA）

 

       PVA大小范围从150μm到1000μm 是化疗性栓塞经常用到的栓塞剂。聚乙烯醇颗粒（颗粒直径为250~590微米）也用于肝脏肿瘤的栓塞治疗。虽然这种材料可以引起机体的炎性反应，使其具有高度的促血栓形成能力从而会造成永久性的肝动脉闭塞，但随后的动脉造影可以证明，在那些未被栓塞的肝内动脉、网膜动脉、肾上腺动脉、膈下动脉以及胆囊周围动脉可以很快又侧支循环形成。


 

       因为可以造成永久性栓塞，单独栓塞时（区别于化疗性栓塞）的建议者提倡使用PVA。当然，伴随着血流的侧支循环的形成没有一个栓塞剂是真正的永久性的。在重复栓塞时，PVA可以联合其它栓塞剂用于阻塞侧支循环到达直径50~250末梢小动脉永久或半永久栓塞[3]。仅有少量的研究报告使用PVA栓塞的结果。最近(2005)报告是Brown等人非随机比较肝动脉栓塞化疗用明胶海绵颗粒和聚乙烯醇颗粒，两者之间病人的生存率没有表现出差异[25] 。


Embospheres


       Embospheres（EMBS）是不能重吸收的三丙烯基明胶被定义大小的微球，由于较少聚合反应，平滑，有亲水表面和可变形，使导管阻塞发生率低，与PVA比较能更多的栓塞到远端小血管[32~34] 。然而，在体外情况下，与DEB比较发现其摄取和释放抗癌药物能力低[27] 。EMBS理想直径已进行回顾评估[35] 。 在47例病人中， 使用3种不同大小的EMBS：40-120微米（16例），100-300微米（13例）和300至500微米（18例）。第三次治疗后，发现肿瘤缩小平均为46％ ，76％和46 ％，肿瘤多血性（vascularity）下降分别为88％，88％和57 ％。因此，在使用EMBS /肝癌栓塞治疗时，100-300微米EMBS可能是最有用的。

        另一项研究报告单纯用EMBS超选择栓塞（没有化疗药物）治疗等待肝脏移植单灶肝癌（N=3例）或不选择治疗的（N=15例）[33] 。每名患者平均栓塞次数为2.8（范围：1~6次）和主要结果是供血中断（devascularization）。最初的CR（动态造影CT扫描在动脉期增强阶段的肿瘤消失）达到89 ％的患者，其余的为PR（CT扫描与治疗前相比减少≥ 50 ％）是11 ％。然而，以前达到CR的病人在随访期间（平均21个月;范围：8-36个月）有较高的局部复发率（62 ％），以及出现新的病灶（56 ％）。局部复发和新出现肿瘤再经TAE治疗（N= 6例）或肝动脉化疗栓塞（N=14例） ，导致50 ％局部复发肿瘤， 和40 ％新出现的肿瘤达到CR。


液体栓塞剂

       液体物质，例如硅化合物，丁氰酯，酒精和Sotradecol可以到达小的动脉和肝窦，特别是无水酒精可以是蛋白质变性，导致动脉炎症或纤维化从而形成完全的肝脏去动脉化。这些物质也可以产生肝实质的坏死和胆囊水肿。
 

放射性微粒

（未完待续）

碘油

         碘化油或者乙碘油是一种油性造影剂，目前国际市场常用的是由罂粟籽油的脂肪酸中的碘酸盐乙烷基酯组成，含有37%的碘。通常使用碘油和造影剂1:1混合，兑入10~50毫克阿霉素，分次注入肝动脉内。碘油混合化疗药是目前最常用的肝癌栓塞方式。早期文献显示添加碘油对化疗性栓塞累积生存率和肿瘤坏死率的影响[12，13]。


        虽然肿瘤周边有丰富的淋巴组织，但由于动脉多血管的肿瘤组织内没有Kuppffer细胞对碘油没有吞噬作用[4-29]，加上肿瘤血供较快而轻质的碘油会受虹吸作用影响，在经肝动脉注射后可以有选择地持续滞留在肿瘤结节内数周或数月，并用于肝脏影像学的研究，即所谓的Lp-CT。同样的机理，碘油也可以作为油性栓塞剂，它和化疗药物乳化结合后在经肝动脉注射，化疗药物从滞留在肿瘤内的碘油中缓慢的层析出来，从而延长肿瘤药物与肿瘤的作用时间，这就是所谓的化疗性栓塞。这种栓塞可以至肿瘤坏死并得到病理学的证据的支持。但对于非肿瘤组织，碘油也可以有一定程度的持续存在，只不过在一周后逐渐消失。对于非肝癌的良性肿瘤，如血管瘤，碘油也可以长期持续存在。

 

        尽管如此，有些研究者认为碘油确有栓塞的效果，但不能认为它是栓塞剂，因为它不能导致动脉的阻塞，而仅仅作为携带化疗药物到肿瘤内的一种运载媒介。但Kan等人用显微镜发现活体动物肝肿瘤动门脉分流。这就是说血液（或碘油）在进入肿瘤血管床之前从小动脉流向门静脉小分支。碘油被引入的高压动脉血流冲洗消失。假设药物和碘油的消失被栓塞剂的加入而延迟，栓塞剂起到阻塞动脉血流的作用。这使得肝肿瘤被夹在门静脉碘油和肝动脉的明胶海绵或PVA之间，浸泡在化疗药物里。动脉和门静脉双重栓塞将中断这两种循环之间肿瘤的营养血流。两项临床研究支持栓塞剂和化疗药物的协同作用。Takayasu 等人《碘油栓塞和碘油化疗性栓塞肿瘤坏死率的比较》（下表1）发现两种栓塞剂同时应用比起单纯应用碘油和碘油加上阿霉素造成更大的肿瘤坏死。同样地，Nakamura 等发现碘油，明胶海绵，阿霉素同时应用比明胶海绵和阿霉素存活的时间更长《添加碘油对肝癌化疗性栓塞累积生存率的影响》（下表2）。

        碘油的量是基于主肿瘤的大小。对于全肝实施TACE，碘油的量（Ａ）应保持在比主肿瘤的大小（Ｓ）稍大一点．

                         Ａ（ｍＬ）＝Ｓ（ｃｍ）＋α（α＝０～３）
 

      认识到过量的碘油会导致肝硬化症的肝脏实质内发生梗塞是非常重要的。如果肿瘤不是很大，碘油的数量不应超过０．１ｍＬ／ｋｇ。
 

表1. 碘油栓塞和化疗性栓塞肿瘤坏死组织学比较[5]

       然而，当碘油用于栓塞时的一个主要问题仍然是如何与抗癌药物结合，即栓塞后随着时间的推移，药物如何在一个稳定的剂型中缓慢地释放，在准备制剂中药物与碘油的比例关系是以水为基础，还是以油为基础或将药物粉剂直接与碘油混合。

       将碘油和抗癌剂溶液机械性混合以形成水包油（ｏ／ｗ）或者油包水（ｗ／ｏ）的乳剂。可以使用两个一次性注射器和一个三向活塞以抽吸的方法获得。显微镜下，在ｏ／ｗ型乳剂中检测到很多直径３到１００ｕｍ的碘油滴漂浮在红色水溶液中。在油滴中，可以看到小红水滴，代表一种水包油包水（ｗ／ｏ／ｗ）的乳剂形式。另一方面，在ｗ／ｏ型乳剂中，直径３到５００ｕｍ的红色水滴漂浮在碘油中，更小的油滴漂浮在水滴中。这代表一种油包水包油（ｏ／ｗ／ｏ）形式的乳剂。

       如果药剂溶液和碘油的体积比是１：１，乳剂类型为ｏ／ｗ（ｗ／ｏ／ｗ），如果碘油的体积增加到１:３，乳剂类型为ｗ／ｏ（ｏ／ｗ／ｏ）。加入一些蒸馏水，乳剂的稳定性也会增加。在过去的几年里，已经有很多关于在ＴＡＣＥ中哪种类型的乳剂最有效的讨论。Ｎａｋａｍｕｒａ等已经报道最稳定的乳剂形式为ｗ／ｏ型，因为乳剂的稳定性随着碘油和水的比例的增加而增加。也有相反意见认为体外实验中ｏ／ｗ型更稳定。

       Kobayashi（小林）等人的一项研究表明，三种不同形式的表阿霉素－碘油制剂，包括水包油型乳剂（oil-in-water emulsion），和油包水型乳剂（water-in-oil emulsion ）和单纯碘油的药物悬液，注射后所产生的血浆中表阿霉素浓度无差异[8] 。有人担心，这种乳剂根本就没有稳定性，因而抗癌药物被注射后被迅速释放进入循环中。事实上，一项研究显示动脉内注射阿霉素有或没有碘油混合，其药代动力学参数或毒性方面没有不同与[9]。另一项药代动力学研究表明，经肝动脉注入表阿霉素－碘油乳剂与表阿霉素静脉注射后的历史队列研究（Historical cohort study）结果相似[10] 。

       最近的研究试图发展新配方：一种碘油－吡柔比星乳化剂（lipiodol–pirarubicin emulsion），在体外试管内，它似乎比经典阿霉素－碘油乳化剂更有效和更稳定[11] 。一种新型的亲脂铂的合成物（SM - 11355 ），它是一种用于碘油悬浮液内的顺铂衍生物，已在一期临床研究中被证明虽然在血浆铂浓度较低，但较长的半寿期[12] 。 

       在大多数研究中，被用于混合抗癌药物的碘油剂量通常是一致的，或栓塞之前根据肿瘤大小计算剂量，中位数剂量为10毫克（2~25毫克）[1] 。随机对照试验表明TACE后高剂量的碘油（＞20毫克）与低剂量（5-15毫克）比较，前者增加肿瘤完全坏死和切除率[13]。然而，高剂量组只有在Child–Pugh A肝硬化患者才有生存率获益。如果碘油有效果的话，可能不仅涉及肿瘤大小，而且涉及肝脏疾病的严重性。

        进一步研究发现，当肿瘤小于5cm直径，碘油注射容量（以毫升计算）超过肿瘤的直径（以厘米计算），肿瘤＞5cm直径情况下，碘油注射容量稍低于肿瘤直径（以厘米计算）时，肿瘤坏死最大[14]。

        综上所述，虽然碘油已被广泛采用到栓塞协议中，其有效性还没有得到证明。特别是，目前没有数据显示碘油能缓慢释放化疗药物进入肿瘤组织。此外，局部栓塞治疗后，碘油可掩盖CT评估残余病灶的血管性，这是一个很大的缺点。

文献中出现过的肝动脉栓塞时应用的栓塞剂       

       经过肝动脉栓塞历史的沉淀，最终碘油和微球成为文献中主要研究的栓塞剂，也成为大多数介入放射科医生最终的选择。没有随机对照的、大样本多中心的临床实验来评估栓塞或化疗性栓塞疗效。因此，在DC-bead出现之前，一种栓塞剂超过另外一种栓塞剂仅仅是一种推测或传说。

 

DC-bead

       随着历史的前进，人们对肝动脉栓塞剂研究的脚步并没有停止，新的栓塞剂的发明，验证也层出不穷，包括放射微球，校准微球，膨胀微球，而它们之中最为广泛讨论的是最新的药物洗脱微球DC-bead。  

       这种被称为DEB的新的栓塞剂是可携带化疗药物的聚乙烯醇珠（直径：500-700微米）。它被专门设计可以用缓慢的速率释放化疗药物栓塞剂。加载珠(DEB)先在体外对化疗药物进行吸收，肝动脉注射后的DEB可以在在肿瘤血管床内和持续控制释放，达到增加药物在肿瘤内的浓度目的。DEB对阿霉素的吸收是一个积极的离子交换过程，取决于药物浓度和珠子大小，超过99 ％药量可以在几个小时内被加载珠所吸收[26] 。这一点对临床应用非常重要，因为吸收药物的加载珠进入肝动脉后，事实上几乎所有的药物吸收在珠内，没有留在溶液内进入体循环。因此，除了增加持续缺血的时间，同时提高药物输送到肿瘤的浓度和降低全身毒性。此外，因其固有的特性不需使用碘油[27] ，因此残余肿瘤的CT成像可以轻松完成。

        一项DEB装载阿霉素临床试验共完成27例TACE，结果表明，外周血阿霉素的峰值浓度，DEB治疗的患者（78.97 ± 38.3微克/毫升）比常规TACE组（895.66 ± 653.11毫微克/毫升，N＝5例; P值=0.001）低 ，和较低的AUC （p值= 0.005 ）[28] 。同样，阿霉素-DEB肝动脉栓塞化疗 I / II 期临床试验的的PR和CR （实体瘤反应评价[ RECIST ]修改标准）分别为63％和7 ％，没有发生治疗相关的死亡[29] 。但是，由于DEB不吸收性可引起持续缺血性肝脏损伤，可能增加脓肿形成风险[30] 。此外，肝动脉栓塞化疗后肝功能恶化（非肿瘤组织继发缺血性损伤）很可能比常规TACE更多，DEB可能会造成更多的副作用。成本效能分析也是必要的，因为目前国外DEB栓塞的成本高于常规化疗6-8倍[1,30] 。

        在一项62例肝癌，141次DEB装载阿霉素栓塞队列研究中[31] ，随访9个月，持续的客观反应（欧洲肝研究协会[ EASL ]标准）为80.7％ ，累计CR为12.2 ％ 。这些结果提示DEB有可能改善常规TACE的结果，后者其累积CR为6%。

 

       栓塞治疗作为肿瘤治疗手段之一，被报道应用于全身多处部位的肿瘤。这其中包括肾癌、肺癌、骨肿瘤、前列腺肿瘤和颈部肿瘤等。然而，栓塞治疗应用最广泛的部位仍然是肝脏部位的肿瘤，而DC Bead最初被批准作为栓塞剂也是应用于肝脏肿瘤的栓塞治疗。通过对DC Bead大小的选择、栓塞所用剂量（完全栓塞或部分栓塞）的选择及DC Bead携带药物类型与剂量的选择，DC Bead为临床医生提供了肿瘤局部治疗的可重复性。

       在涉及肝癌与结肠癌肝转移的治疗中，已经有多篇应用DC Bead的研究报告。同时，DC Bead的应用也扩大到其它一些肿瘤的治疗，包括胆管癌、神经内分泌肿瘤及乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、视神经恶性肿瘤所导致的转移性肝癌。由于在肝癌与结肠癌肝转移的治疗中，应用DC Bead的TACE与传统的TACE相比展示了良好的安全性和有效性，促使研究者开展了有关DC Bead在其它肿瘤中应用的多个小型临床研究。而正是这些研究的结果推动了DC Bead在其它肿瘤中应用。目前，有关DC Bead应用的重要研究数据来源于一个Ⅱ期随机对照试验PRECISIONⅤ，有关此试验的详细报告会马上发表。

        随着越来越多关于DC Bead最佳技术的临床数据发表，同时DC Bead与药物的这种结合需要充分反应以发挥其效力，因此，预装的药物洗脱DC Bead提供给临床医生以获得操作的方便与治疗时间的缩短。DC Bead也可以与其它手段联合治疗患者，诸如：

   （1） 与外科手段联合：相关研究已经开展，用于肝移植中评估药物洗脱的DC Bead的作用或者使用DC Bead降低患者的分期以获得外科切除，上述DCBead的作用均被认为具有明确治疗作用；
   （2）应用DC Bead的TACE联合射频消融术也被认为有助于患者的治疗，在最大程度杀灭肿瘤的效果上，这种联合治疗已经有了一些令人鼓舞的结果发表；
      （3）放疗装置的联合：放疗装置诸如钇90球被认为未来很有前景的放疗手段，如果DC Bead与之联合使用，在提高药物敏感方面可能会有潜在帮助；
      （4）与化疗药物和生物制剂的联合：在处理肿瘤潜在转移时，使用化疗作为全身系统治疗是需要的。特别是在结肠癌肝转移的患者中，有关伊立替康洗脱的DC Bead联合应用标准全身化疗的研究已经开展。同时，应用DC Bead的TACE、阿霉素及索拉非尼（一种口服的多靶目标激酶受体阻滞剂）治疗肝细胞肝癌的方案于2009年开始进行研究。这些研究中的一些方案都包括了部分生物制剂，例如贝伐单抗（血管内皮生长因子单克隆抗体），它可用于对抗肿瘤栓塞后的血管内皮生长因子；

   DC Bead中的药物联合：在遥远的未来，或许通过DC Bead上不同洗脱药物的协同作用可以提供更有效的治疗。目前，至少在体外的一些早期研究预示了这种可能性，因为大多数化学治疗成分组成的混合型药物通常作用于肿瘤细胞的不同生化途径。一种尤其具有吸引力的方案是细胞毒药物，如阿霉素，与某种化合物的联合应用。此种化合物可以阻断HIF－1а的上调表达，而后者可以启动细胞在血管阻断时缺氧状态下的生存机制。

       此外，使用药物洗脱的DC Bead进行局部治疗并非仅限于通过肿瘤的滋养动脉应用于肿瘤的治疗。大量文献数据支持DC Bead在人体内使用的安全性、有效性，其具备的局部药物输送机制也获得明确支持。在外科手段切除肿瘤后，DC Bead可以作为外科辅助手段用于肿瘤切除边缘的多点注射，其可以作用于肿瘤细胞的微卫星灶。特别是在某些弥漫性生长的肿瘤，例如脑胶质瘤中。临床前期研究表明在这些区域应用伊立替康洗脱的DC Bead，其作用是富有成效的，相关临床评估计划将在2009年开展。在某些情况下，药物洗脱的DC Bead被一些权威认定为药物，把它与医疗装置对立起来，认为它除了具备调节药物释放作用外，不再具有其它物理性功能。因此DC Bead有可能花费更多以获得产品使用许可。从而导致需要更多昂贵的临床评估及五年以上的观察期才有可能获得临床使用。
 

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