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       原发性肝癌，又称肝细胞癌(HCC)，被认为是一项重大的全球卫生挑战。对于占全球肝癌发病率将近一半的中国则更是如此。由于早期无症状诊断被延迟，发现HCC时已经达到晚期，对患者生存有显著的负面影响。此外，HCC对常规癌症治疗如化疗和放疗显示出明显的耐受性。

      各种新的和先进的治疗方法正在不断被评估，以获得HCC治疗的突破，以提高总体和无复发生存期。正确诊断和选择靶向药物，采用安全有效的治疗方法，如基因治疗或免疫治疗，是有效治疗HCC的关键策略。本栏目旨在UPDATE 现有的肝癌治疗方法，并为新兴方法提供一个视角，作为更有效和更安全的HCC治疗途径。

       自有病理分类以来的一个多世纪，对肝癌的防治与研究应该说进展很大，
 

早期中位总生存期超过5年 中期大约20-30个月， 晚期HCC患者10-19个月 仍能使肝功能保存完好 肝癌的局部和区域性治疗在肝癌治疗中扮演重要角色 靶免治疗异军突起，颠覆传统的肝癌管理模式

1. Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Prim. 2, 16018 (2016). 2. Kulik, L. & El-Serag, H. B. Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 156, 477–491.e471 (2019). 3. Galle, P. R. et al. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 69, 182–236 (2018). 4. Marrero, J. A. et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018  practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 68, 723–750 (2018). 5. Llovet, J. M., Montal, R., Sia, D. & Finn, R. S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 599–616 (2018). 6. Greten, T. F., Lai, C. W., Li, G. & Staveley-O’Carroll, K. F. Targeted and immune-based therapies for  hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 156, 510–524 (2019). 7. Nault, J.-C., Cheng, A.-L., Sangro, B. & Llovet, J. M. Milestones in the pathogenesis and management of  primary liver cancer. J. Hepatol. 72, 209–214 (2020).

但以人群为基础的肝癌5年生存率仍然只有5%左右，主要因为肝癌一经发现多数已经是晚期，说明攻克肝癌在21世纪还有很长的路要走。不可切除性肝癌，不管是原发还是继发，在癌症治疗领域内仍被描述为一个最为棘手的问题。近年来，肝细胞肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的诊疗领域出现了许多的新改变和进展，尽管这些进展未能让人走出肝癌治疗的困境，但毕竟让人看到漫长的隧道尽头那一点点的光亮。
 

       这些改变和进展包括：

       （1）HCC在发达国家的发病情况已经近年来已经发生了改变。HCC在欧洲和美国的发病率正逐年上升[6]。

       （2）由于早期筛查的广泛实施，直径<2cm小肿瘤的发现率明显升高。

       （3）影像技术的发展已经可以证实诊断小型和极小型HCC。

       （4）提出了以早期肿瘤的分子学特征为基础的诊断标准，尽管这种分子学分期系统尚没有建立。

       （5）巴塞罗那肝癌5分期标准正逐步获得认可，并推荐了相应的治疗建议。

       （6）最新的肝癌治疗研究的进展均开始建立在设计合理的临床数据之上。已经证实射频消融技术在肿瘤局部控制方面的效果优于经皮无水酒精注射治疗。新技术的研发应用提高了传统化疗栓塞的抗肿瘤疗效。

       （7）研究证实，前一个时期多激酶抑制剂索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌患者的生存时间。该发现是肝细胞癌这一复杂疾病治疗史上的一项重大突破，并证实了分子靶向治疗对通常化疗抵抗的肝细胞癌具有肯定疗效。因此，索拉非尼成为晚期肝癌患者的标准治疗，并成为今后临床试验的对照药物。
       
       （8）索拉非尼之后，分子靶向治疗取得了更多的进展，包括仑伐替尼，靶免结合治疗方案T+A等

       目前，研究重点将转向其他尚未解决的问题，如手术切除/局部消融的辅助治疗和联合治疗。 

        肝细胞癌(HCC)是一种严重的复杂性疾病。作为全球第六大最常见癌症，2002年的新发病例数为626，000例，或新发癌症的5.7%[5]。 由于预后较差，死亡数几乎与发病数相等。

      2007年12月17日，美国癌症学会（ACS）发布：2007年全世界新增癌症病例1200多万，760万人死于癌症。肝癌667,000人/年，死亡598,000人/年。HCC在欧洲和美国的发病率正逐年上升[6]。

      2009年世界范围内HCC排位第五，癌相关死亡排位第三[9]。年龄因素调整后（age-adjusted annual incidence）的年发病率在意大利13/100，000，而在北欧为2~4/100，000[10]。相关数据在女性为3/100，000，在北欧国家这个数据为1~2/100,000。

       目前是肝硬化患者的首位死亡原因[7]。在亚洲和非洲，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致HCC的首要危险因素；而在西方国家和日本，慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是首要危险因素。80%的肝细胞癌病例在肝硬化基础上发生，使得这一癌前病变成为HCC的最强诱因[8]。慢性HBV携带者发生HCC的危险性是非携带者的100倍，而HCC在肝硬化患者中的年发病率为2-6%[6]。黄曲霉素B1的摄入则进一步增加了这一危险性。在西方国家和日本，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最主要的危险因素，而它可导致肝硬化的原因也是HCC的危险因素。全球范围内己发现的HCV感染病例数为1亿7千万，其中大约20-30%的患者将最终发展成肝硬化。一旦发生肝硬化，则HCC年发病率可达3-5%，而且三分之一的肝硬化患者将最终发展成HCC[4]。

       近年来对HCC这一复杂疾病的认识己取得一些重要进展。本站将对这些最新研究进展进行评述，包括肿瘤筛查和早期诊断、临床和分子学分类以及最新治疗进展等。我们作为介入医学的专业网站将重点分析首个被证实可带来生存获益的系统性治疗药物一索拉非尼与TACE关系的临床试验（还没公布呢）。


 

       每年新增肝癌的55%在中国，因为我国约有1.2亿HBV的携带者具有广泛的肝癌发生的潜在背景。在我国是第二位的肿瘤杀手。应该承认在过去的几十年中，肝癌应用传统的细胞毒性化学治疗并没有取得进步。肝肿瘤对全身化疗的治疗结果简直令人绝望。最常见的单药5-FU治疗肝转移癌临床反应率很少超过20%。相似可怜的结果（30%的反应率）还发生在治疗肝细胞肝癌。在肝癌治疗选择上，全身化疗已经被完全放弃。
    
       因为进入21世纪后，在发达国家以治愈为目的肝癌治疗，包括肝切除、肝移植、经皮消融（经皮酒精注射和射频消融）仅应用于30%～40%的肝癌患者。大多数肝癌患者需要进行局部治疗或姑息性的关怀治疗。因为与我国众多的乙型肝炎高感染率有关和社会与经济因素，预计在未来很长一段时间内中国临床上不可切除的肝癌将仍占很大的比例。十几年来，以肝动脉化疗性栓塞(Chemoembolization)名义进行的肝癌治疗[4,5]及其临床随机实验显示，和最好的支持治疗比较肝动脉化疗性栓塞可以改善肝癌患者的生存率。但是仍然不清楚是否单纯栓塞(不用化疗药）同样仍然可以获得一样的生存优势，是否某些特殊类型的患者可以影响化疗性栓塞的结果，甚至那些特殊的肝动脉栓塞治疗的技术好于其它肝动脉栓塞技术。这些技术包括：

       回顾历史，Clarkson and Sullivan通过外科或经皮肝动脉灌注抗癌药，其具有里程碑意义的研究打开了许多局部治疗肝脏恶性肿瘤的大门。这些治疗的目的具有双重性，释放高浓度的药物直接到肿瘤和通过降低全身药物的水平减少药物毒性。过去30年来，紧随这些文献的报告，许多的新奇的治疗方法出现包括应用特殊的栓塞物质栓塞肝脏肿瘤，将肝血流隔绝，从而可以超量灌注化疗药物。同时经动脉热化疗，直接经皮穿刺注射无水酒精和乙酸，经门静脉化疗，和向肝动脉内注射放射性颗粒。

       在介入放射科医生当中，最大的热情和经验集中在将药物灌注和栓塞密切结合，或称之为化疗性栓塞。这种结合的原理是驱使肿瘤缺血与此同时增加药物的滞留时间。自从最初的经验在80年代早期被报告出来，无数的不同的药物或栓塞介质被报告用于肝细胞肝癌和肝转移癌。

       肝癌对全身性化疗相对抵抗，治疗反应率罕有超过30%以上。尽管有所肝动脉灌注化疗也遭遇失望的结果。栓塞加上化疗已经被广泛的应用，特别是在亚洲或欧洲积累了大量的临床资料。化疗性栓塞的治疗反应率在大组的临床资料显示为22-75%。在未经对照的临床组存活率为1年24-88%，2年4-64%，3年12-51%。

       Lin等人报告栓塞，栓塞加全身化疗，和全身化疗三组患者的治疗情况。头两组结果相似（两组都显著好于单纯全身化疗组）。对照组比较化疗性栓塞和保守或支持疗法，前组生存率在所提供的治疗生存期延长。但是更为严厉的和最近的研究显示这种生存率延长没有意义。

       与经导管栓塞治疗相呼应，酒精经血管注射或和直接肿瘤内注射分别或联合治疗肝脏肿瘤已经开展多年。这类联合治疗背后的理论是当酒精直接瘤内注射使中心组织坏死后，栓塞将对肿瘤边缘细胞更有效。这种联合治疗的结果是积极的。有些作者开始单独通过经皮无水酒精注射治疗小于5厘米的肝癌。Livraghi等人报告了746例无水酒精治疗肝硬化Childs A，肿瘤小于5厘米的肝癌病人，发现5年生存率47%。

       除了肝移植，肝切除以及栓塞或射频消融治疗，这些年来我们正在越来越多地听到许多关于肝细胞肝癌的靶向治疗。的确，随着对癌发生的分子学机制的更好了解，我们已经能够发现这些癌症发生，进展，侵袭和转移的路径要点[3,4]。这些路径的发现可以使我们视这些特殊的路径为药理学潜在的靶向目标抑制这些癌症。我们也必须记住如果我们想得到真实的肿瘤消退，我们必须能够建立肝癌细胞凋亡的敏感性。靶向治疗的方式是发现癌基因介导的生长路径并用靶向治疗阻止这一路径。癌症有开始起动进展的过程，这一过程是基因控制的，以我们目前的知识我们有时是以进展过程为靶向目标的如血管发生（angiogenesis）或转移。

      系统地回顾所有大样本和随机的临床研究对于全面的了解化疗性栓塞及其辅助治疗的真实结果非常有裨益。为帮助初次涉足此领域的介入放射学医生和临床医生，本站将致力于介绍相关的文章，供各位参考。

1. Everhart JE, Ruhl CE. Burden of digestive diseases in the United States. Part III: liver, biliary tract, and pancreas. Gastroenterology. 2009;136:1134-1144.
2. Emerging Targeted Therapies for Hepatocellular Carcinoma: An Expert Interview With Dr. Gregory J. Gores
3. Green DR, Evan GI. A matter of life and death. Cancer Cell. 2002;1:19-30. 
4. Lowe SW, Cepero E, Evan G. Intrinsic tumour suppression. Nature. 2004;432:307-315.

5. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-108.

6. Hashem B. El-Serag, M.D., M.P.H., and Andrew C. Mason, M.D. Rising Incidence of Hepatocellular Carcinoma in the United States N Engl J Med 1999; 340:745-750March 11, 1999

7. Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, De Fazio C, Ronchi G, Romeo R, Morabito A, De Franchis R, Colombo M. Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance. Gastroenterology. 2004 Apr;126(4):1005-14.

8. Josep M Llovet MD, Andrew Burroughs FRCP, Jordi Bruix MD    Hepatocellular carcinoma. The Lancet, Volume 362, Issue 9399, Pages 1907 - 1917

9. Rampone B, Schiavone B, Martino A, et al: Current management strategy of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2009;15:3210–3216

10. McGlynn KA, Tsao L, Hsing AW, et al: International trends and patterns of primary liver cancer. Int J Cancer 2001;94:290–296