抗凝
首先经静脉应用肝素是所有肺血栓栓塞的治疗选择。肝素同抗纤维蛋白酶Ⅲ结合并且能增加其活性，预防进一步血栓形成，并且使得内源性纤溶机制将已经形成的血块溶解。关于DVT和肺血栓栓塞症（PTE）的抗凝治疗目标，已经达成下列共识：
1. 即刻抑制血栓栓塞的生长
2. 增进血栓栓塞的溶解
3. 预防复发
肝素能够达到第一个目标，同时由于没有血栓增长的抵抗作用，有助于纤维溶解而实现第二个目标，对于第三个目标预防复发的作用尚不肯定。因此，肝素治疗更加针对栓塞的来源而非位于肺动脉内的血栓。如果病人在发生首次PE事件后幸存而没有启动治疗，再次发生致死性PE的概率是18%-30%。通过减少下肢静脉血栓的增长，抗凝治疗可能帮助减少PE的复发。抗凝治疗同时也可能减少继发于栓塞的肺动脉血栓增长。
在1960年代进行的一项比较肝素和安慰剂的里程碑式的研究中，Barritt及Jordan显示，在他们的16个病人的系列中，无一再发PE，发生了一例相关的死亡，而在接受安慰剂的19名病人中，52%的病人再发了PE，有5例死亡。然而，使用肝素也有相关的副作用，包括出血，血小板减少，骨质疏松，以及罕见的免疫介导的血小板减少相关的出血和/或血栓形成。使用肝素抗凝最常见的并发症即是出血（发生率在1.6%-14%之间）。目前，关于何种肝素剂量能最佳地兼顾安全性和有效性以及抗栓治疗需要持续的时间，还未达成共识。对于PE病人，推荐首次静脉使用10,000-20,000U大剂量肝素冲击治疗，此后追加更为标准的静脉肝素剂量，在冲击剂量后2-4小时每小时静脉用1,000U肝素。最近有更多的证据提示使用低分子肝素（LMWH）能够减少出血的并发症。
美国最近已经批准将LMWH用于手术后预防DVT。同普通肝素相比，这些普通肝素的片断结合的蛋白更少，并且具有生物可用度更大，剂量反应更易预测，半衰期更长，并发症发生率更低，抗凝监测的需要更小，以及肝素相关的白细胞减少症发生率更低的优点。对于患有急性内科疾病的病人和进行普通和盆腔手术的病人，已经采用皮下注射依诺肝素或dalteparin(2,500-10,000U/天）的方法预防DVT。在美国，LMWH还没有被批准用于DVT和PE的治疗。有关将LMWH作为症状性PE首要治疗的有效性和安全性方面的数据有限。在一项包括1,021名病人的随机研究中，Haas显示在经LMWH（5.3%）和普通肝素（4.9%）治疗的病人中，PE的复发率是相当的，出血发生率也可以相比较。根据该研究以及其它研究，对于患急性PE的病人，LMWH同静脉用普通肝素的有效性和安全性是相当的。
目前，阿加曲班在美国被批准作为一种可注射的肝素替代物用于肝素引起的血小板减少症（HIT）患者的预防或治疗。在美国以外的其它地方，该药也被批准用于慢性动脉堵塞，抗纤维蛋白酶Ⅲ缺陷病人在血液透析中的抗凝，以及急性中风的治疗。HIT是一种不常见的免疫反应，常常在开始肝素治疗后的5-14天内发生，对于此前3-6个月内曾暴露于肝素的患者可能会发生更快。这种综合征是由抗血小板因子4抗体以及肝素复合物介导的。这些复合物引发了两种反应：体内的血小板激活以及内皮激活，继而导致凝血酶产生增加。这种血小板激活及其所致的聚集反应是产生综合征相关症状（血小板减少以及血栓形成）的主要原因。在较少的情况下，HIT的临床症状可以被定义为出现新的血栓栓塞并发症的证据，而更常见的情况是遵循以下临床定义：在启动肝素治疗后，血小板计数比基线值下降大于50%以及/或血小板计数少于100,000/cu mm。至今为止，有几种化验可以证实HIT的临床诊断。可以对成人以10.0 mcg/kg每分钟的量应用阿加曲班，直至达到部分凝血酶原时间（PTT）的理想治疗范围，即基线值的1.5至3倍。在药物剂量调整好之前，需要每2小时检测一次PTT的范围，此后在整个治疗期间每天检测一次。
肝素的完全抗凝保护需要持续7-10天。需要在停用肝素前3或4天开始口服抗凝治疗，从而保证两种药物的平稳过渡。一般来说，在首次PE事件以及肝素治疗后的3-6个月，需要口服抗凝药华法令7.5-10mg/天，或对较小的病人应用较小的剂量2-5mg/天，目标是将国际标准比值（INR）控制在2.0-3.0的范围内。Ridker等人最近发表的一篇报告显示，低剂量的华法令预防治疗，将INR的目标值定为1.5-2.0，在预防静脉血栓栓塞症复发方面优于安慰剂，并且对需要抗凝治疗3个月以上的病人有效。
全身溶栓
由于抗凝治疗对肺栓塞本身并没有治疗作用，有几项试验尝试进行了静脉注入溶栓药物的溶栓治疗，结果显示同单独应用肝素相比，PE的溶解和肺动脉高压的降低更加迅速，并且灌注肺显像有所改善。这些优点能否促进临床结果的改善并且胜过出血并发症增加的危险还有待明确。有时候，临床症状有所改善而灌注成像显示的肺动脉灌注却没有显著的进步。溶栓疗法在PE治疗中的作用还有待确定。更近期的非随机研究显示，经溶栓治疗的病人1年生存率以及肺血流动力学都有改善。有一项更大型的多中心登记研究意在对患有严重但血流动力学上稳定的肺栓塞病人的当前治疗策略进行研究，将溶栓治疗（使用重组组织纤溶酶原激活物[rt-PA],链激酶[SK]，以及尿激酶[UK])同肝素抗凝进行了比较。该项登记研究显示溶栓组的死亡率下降（4.7%vs11.1%），PE再发率下降（7.7%vs18.7%）（p=0.016)，但严重出血并发症的发生率升高（21.9%vs7.8%）。在该项登记研究中，同单用抗凝治疗严重PE相比，溶栓治疗相关的出血并发症增加。有一项更近期的研究对11项比较溶栓和肝素治疗的随机和非随机研究进行了荟萃分析，结果显示溶栓疗法更具有优越性，死亡和PE再发的危险分别下降了41%和40%。在接受溶栓治疗的病人中，有12.9%的人发生了严重的出血，而在接受肝素治疗的病人中这个数字仅为8.6%。在另一项针对血流动力学上稳定的亚广泛PE病人进行的随机研究中，将肝素合用阿替普酶(alteplase)同肝素合用安慰剂作了对比，结果显示前者的临床病程有所改善并且能够预防临床情况恶化从而需要更多治疗的情况，例如cathecolamine灌注，二次溶栓，气管内插管，心肺复苏（CPR)，手术血栓切除，或导管碎栓。然而，此项研究允许打破随机化的安排，这就引起了一些结论是否可靠的争议。在治疗大面积PE时，在溶栓药物的选择上要非常小心，由于大部分经验都是通过尿激酶得到的，而所得的数据不能直接用于其它药物。
以下是PE的溶栓治疗方案：
链激酶：30分钟内给予250,000IU负荷量，此后100,000IU/小时。
尿激酶：10分钟内给予2,000IU/磅的负荷量，此后12-24小时内每小时给予2,000IU/磅。
rt-PA： 2小时内持续外周静脉输注100mg，或2小时给予50mg，如有必要在此后4小时再追加40mg，或7小时内静脉注入100mg。
肝素：5,000IU冲击量，此后每小时给予1,000单位（同以上给药合用），或根据体重计算肝素剂量，每小时给予肝素100IU/Kg。
外科血栓切除以及血栓动脉内膜切除术
当存在大面积的肺血栓栓塞症时，血流动力学状态受损，可能出现心血管循环的休克状态，并且发生不可逆的改变。直到几年以前，如果内科和/或溶栓治疗没有反应或存在禁忌，唯一可以采用的治疗就是开胸打开主肺动脉用一个长镊取出血栓。由于这种方法并没有取得令人满意的效果，目前已很少考虑进行手术治疗。尽管手术血栓切除对很多病例有效，与之相关的围手术期致病和死亡率都较高；然而，近期在麻醉和体外循环技术方面的改善使这项操作有了显著进步。在大多数中心仍然能观察到显著的致病率和死亡率。然而，对于肺血管床堵塞超过50%的病人，手术治疗可能挽救生命，这类病人在最初6小时内的死亡率可以达到85%。Gulba等人在1994年对5年间的37名连续病例进行了报告，将内科治疗（静脉rt-PA灌注）同手术血栓切除进行了对比。在75%的病人中内科治疗都是成功的，死亡率为33%，手术治疗对85%的病人都是成功的，死亡率为23%。在这一系列中，数据显示内科治疗的死亡率更高，严重出血的危险更高，并且肺栓塞复发的危险更高；然而，研究的这两个非随机的病人组在人口统计学，确定PE严重性的诊断技术，基础内科疾病的严重程度，以及不良事件的程度方面都不可比较，这就可能因为病情更严重的病人接受了rt-PA灌注治疗而导致偏差。
相对较少的一部分有肺动脉高压以及继发于慢性血栓栓塞性疾病的右心衰竭的病人可能从肺血栓动脉内膜剥脱术中获益，前提是细致地进行选择。在Jamieson等人的系列中，死亡率处于5-12%的范围内，这一数值同学习曲线相关，但对于存活下来的病人，平均肺动脉压力从49mmHg下降至29mmHg，同时肺血管阻力下降，心排量改善。
对于广泛下肢静脉血栓的病人，在进行肺动脉血栓切除术之前或之后常常需要考虑进行静脉介入（IVC滤器)，这样才能在这些由于肝素治疗不足或失败而需要手术治疗的病人中预防即刻的栓塞再发。
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