溶栓技术的选择_杨宁介入医学网

一旦根据病史和体检做出急性动脉阻塞的诊断就立即启动抗凝治疗。随后的治疗取决于急性缺血的分类。选择包括经静脉或经动脉的溶栓治疗或外科治疗。

很难比较文献中治疗急性肢体缺血的结果，主要是因为用于阐述肢体缺血严重性的方法不同，缺血的时间也不一致。但是，可以明确的是急性肢体缺血伴有住院期间的较高的并发症发生率和死亡率，较高的肢体坏死（limb loss）。据文献报告肢体坏死率高达30%，住院期间死亡率达20%[2]。心肺血管并发症占死亡原因的大多数。

抗凝- 一旦通过病史和体检明确急性动脉阻塞，根据2012年美国胸病医师学会（American College of Chest Physicians ，ACCP）关于周围动脉阻塞性疾病抗血栓治疗指南，和TASC II 关于周围动脉疾病治疗共识文献的推荐，病人应该立即静脉推（团）注肝素，随后持续静脉肝素维持注射。[1，2]。

抗凝是防止血栓的进一步蔓延，和抑制由于血流减慢和停滞导致的远端动脉、静脉系统的血栓形成。时间是非常关键的，注射肝素抗凝的决定主要是基于临床的观察，不应因为等待最后的诊断结果（如超声或血管造影）而延迟。

经皮穿刺入路的选择 -

下肢动脉造影 -

溶栓导管插入技术 -

病人选择 - 溶栓病人的选择应该是可存活肢体。经动脉溶栓是对缺血，但肢体存活病人替代外科治疗的一项选择[3,4]。溶栓治疗的限制包括肢体缺血的严重性和时间，以及需要达到血栓溶解的持续时间。

完成对闭塞的血管进行血管造影后，进行选择性溶栓导管的插管。使用导丝（具有亲水外层或1.5毫米J－型导丝）插入血栓内，需尽量越过血栓的整个长度。如果导丝不能穿过闭塞部位的近端一般说明遇到的是慢性栓塞，而导丝不能达到远端血栓说明血管本来就存在狭窄，常常说明进行经导管动脉溶栓会比较困难，但这种情况也不应该排除进行动脉内溶栓的治疗方案，特别是血管影像说明在该闭塞类型中迅速恢复血流对肢体的活力很关键，例如靶血管远端严重缺血，缺少侧支循环的情况。如果导丝不能进入血栓，短时间的多次溶栓可以对血栓的近端进行足够软化，这样导丝可以继续前进，以便使用常规的步骤进行经导管动脉溶栓。

不同的溶栓导管插管的方法略有不同，本栏目以COOK的溶栓导管，灌注尿激酶为例。

溶栓导管

Rothbarth Uni-Flo™ Infusion Catheters

       一旦完成了导丝穿过血栓的过程，根据血栓的长度将将相应长度的溶栓导管沿导丝置入并到达血栓内的位置，先将导管端孔放置在血栓的远端，一次性于整个血栓范围内慢慢注入高剂量的尿激酶250，000 IU，或使用“脉冲－喷射”技术注入相同剂量的尿激酶完成该过程。该技术，将小剂量的尿激酶（0.2－0.3毫升）以30秒钟的间隔从导管的多个侧孔中被喷出，这个过程持续15－20分钟。一旦血栓开始溶解，通过造影发现应调整导管位置，保持溶栓导管始终在血栓内。从导管到达血栓远端时开始，随后导管被往回向血栓近端拉出。Sullivan等发现，与常规注入尿激酶相比，脉冲技术可以显著减少灌注恢复和完成溶栓的时间。与此同时，还需要通过静脉连续给入肝素（70IU/kg）。

       使用改良的McNamara初始高剂量法已经获得了成功，被称为注入尿激酶的理想方法。在最初的跨整个血栓250，000单位高剂量局部血栓灌注后，继续以4，000单位/分钟的速度输入两个小时，然后继续以2，000单位/分钟的速度输入两个小时，最后以1，000单位/分钟的速度在剩下的时间内输入。为了限制输入的液体量，尿激酶以浓度位3，000单位/毫升与生理盐水混合。另一个最近发表的方法，命名位I期周围动脉外科溶栓（TOPAS）实验，发现如果最初剂量是4，000IU/分钟输入四个小时，随后以1200IU/分钟的速度输入，其出血并发症的发生率要少于最初剂量是6，000单位/分钟或2，000单位/分钟。

       由于重组的组织纤维蛋白溶酶原（r-TPA）价格较高，并且出血并发症报道的增加，大部分介入医生在动脉溶栓时使用尿激酶。但是，在使用r-TPA时，只在跨血栓范围一次给入5–10mg，接着以0.05mg/kg/小时连续输入。

       无论选择使用哪种溶栓剂，所有的患者都需要充分全身肝素化，一般使用首剂70IU/kg然后以500 – 1,000的速度连续输入，调整输入速度以维持PTT在大约正常值的2倍。在进行溶栓治疗的同时开始使用阿司匹林的益处还没有进行调查，但是在开始经动脉溶栓治疗前每天都服用阿司匹林的患者比不服用阿司匹林的患者，其肢体挽救率和生存率都得到了一定的改善。

       很多现在使用的导管既可以用作传统的慢注射也可以用作脉冲喷射技术。大部分这些导管的远端部分都具有侧裂或侧孔，末端也是开口的，由一个活瓣封闭Cragg – McNamara 活瓣式输入型导管，（Microtherapeutics, Inc，San Clemente， CA）或导丝闭塞（脉冲喷射前注射导管， Angiodynamics 公司， Quensbury, NY ）和 Mewissen多侧孔注射导丝（Medi – Tech Scientific公司, Watertown, MA）。有不同的侧孔段（6cm-12cm)长度可供选择，这保证了纤维蛋白溶酶沿血栓全长的最大接触。对范围广泛的血栓而言，通过输入导管置入的共轴导管（例如，3 - F和5 F导管）或注射型导丝可能有益，一定剂量的溶栓剂在近端和远端导管之间被隔开。

       在完成诊断性血管造影、成功的放置溶栓导管和注射开始之后，将压力绷带放置于动脉穿刺部位之上的位置。所有不用于注射溶栓剂的鞘管或共轴导管的外管都应该连接的Y型阀慢慢注入稀释的肝素盐水溶液。

溶栓剂注射的监控和终止 -

       溶栓开始后应密切进行监控。对生命体征进行24小时常规监护。每4小时应该对缺血肢体和用作动脉通路的肢体触诊或使用多普勒检查脉搏，在临床需要时应该更频繁的跟进。病变肢体疼痛的加剧并不意外，相反，这可能说明远端栓塞（通常对继续溶栓的反应很好）或灌注引起的疼痛。如果症状不消失或加剧甚至类似于急性缺血，需要立即进行血管造影以重新评估。如果发现远端栓塞或原来明显的侧支闭塞，立即进行吸取式栓子切除或在栓子旁注入浓度更高的溶栓药物可能重新使血流恢复。如果临床情况稳定，在溶栓开始后4到12小时后需要进行随诊血管造影。由于穿刺部位常常发生出血，最初四个小时内每30分钟需要对该部位进行检查，以后每两个小时检查一次。

       实验室检查的目的是将再次栓塞和出血的危险性减至最小。溶栓药物并不能防止导管周围血栓的形成和原来血管再通部位再次栓塞，因此，使用肝素保持足够的抗凝是十分必要的。在最初的四个小时内每2小时应该检查一次PTT值，然后隔天检查一次，保持在大约正常值2倍左右。如果PTT大于100秒，应该减少肝素用量，但不要停用。这对于长时间的闭塞或导管通过严重狭窄的管腔时尤其重要，因为后两种情况引起血流的停滞。

       血红蛋白/红细胞比容需要每天监测以发现隐性失血，根据不同的患者必要时可以增多次数。临床上如果发现出血的症状和体征需要立即进行实验室、临床或甚至影像学评估。必须仔细监测液体的摄入和排出量，血液尿素氮/肌酐的水平需要每天监测以评估肾功能情况。

       一些研究者提倡在溶栓过程中监测纤维蛋白原的水平，认为纤维蛋白原水平 < 100毫克/分升的患者其出血的危险性要增加，对于纤维蛋白原水平低于此阈值的患者，他们建议终止或减少输入的速度。但是，纤维蛋白原低并不一定预示着出血的发生，在纤维蛋白原水平正常时也可以发生出血，因此根据这个结果并不能推出一致的结论。没有发现如果不监测纤维蛋白原水平会对患者的处理产生显著的影响。

       如果溶栓完成（临床症状改善、多普勒超声发现血流信号再现和血管造影显示血栓溶解）、治疗失败（血管再通失败或残留的血栓明显且显示4 – 12小时后没有治疗进展）或产生严重的并发症时，经动脉溶栓应该被终止。同时停止输入溶栓药物和肝素，抽出注射导管，仅仅将动脉鞘管留在原处。可以立即进行血管内的辅助操作，例如经皮血管成形术或放入支架，或外科手术血管再通术。如果发现已经担搁了一些时间，该患者应该进行充分的抗凝，因为血管狭窄可以加速血栓的形成。

溶栓治疗 vs 外科治疗 - 发现肢体缺血但临床检查为可存活肢体的病人应进行紧急的动脉造影以计划外科或经皮血管再通术。几个临床实验表明某些病人溶栓治疗是安全和有效的外科替代治疗。虽然很多溶栓治疗的病人仍需要外科或经皮介入治疗，但需要血管再通操作的复杂性和重要性比没有接受溶栓治疗的病人要小的多。用于决定是否溶栓治疗（动脉或静脉溶栓）或外科血管再通有帮助的临床特征：

对病因的假设（急性血栓形成，还是栓塞）
病变的长度和位置
症状出现的时间长度
用于自体静脉移植的可行性
病人的状态是否适合外科治疗

例如，股总动脉分叉部位近端的栓子是栓子切除术（embolectomy）理想的病变。另一方面，远端血管的栓子（如胫动脉）最好的治疗是溶栓。PTA的主要应用是血栓经溶栓后完全溶解，残存病变的治疗。

在最初的观察研究证实有效后[4,5]，比较外科血管再通与经动脉溶栓治疗急性下肢缺血，但是为可存活肢体的病人随机对照实验研究发表[6~10]。TOPAS和STILE实验是其中的代表文献。

TOPAS（ thrombolysis or peripheral arterial surgery ）是一项前瞻性随机对照双盲研究，共募集≤14天的急性下肢缺血544例[7,8]。这一实验的 I 期研究比较三种不同的重组尿激酶（recombinant urokinase，r-UK）直接导管溶栓。研究显示4000IU/分钟输注4小时，随后2000IU/分钟维持最大不超过48小时溶栓效果最好，出血的危险最小[7]; 血管再通达到80%，血栓完全溶解占到68%[8]。II期研究包括急性动脉阻塞≤14天的病人随机分组为-rUK组或外科组，结果显示如下：

其主要研究终点6个月保肢率没有显著性差异（导管溶栓组72% vs 外科组75%），1年为65% vs 70%。
溶栓治疗的病人保肢率比较自身血管阻塞（native vessel）好于人工血管
导管溶栓和外科血管再通术两组间6个月（16% vs 12%）和1年的死亡率（20% vs 17%）没有显著性差异。
大出血（包括脑出血）r-UK动脉溶栓组比较外科组更常见（12.5% vs 5.5%）。
接受r-UK导管溶栓的患者40%在6个月时需要随后的外科手术。但是，溶栓组的病人溶栓后，在6个月时减少了开放外科治疗的需要。

STILE临床试验募集393例非动脉栓塞和旁路移植阻塞病人，他们6个月来表现为新的肢体缺血症状或肢体缺血症状逐渐加重[9,10]。病人被随机分组为外科或r-TPA或尿激酶导管溶栓治疗。其中溶栓治疗组中导管置入失败28%。

接受经导管溶栓治疗缺血≤14天病人除了住院时间短，比较外科组截肢率显著降低（6% vs 18%）。相比之下≥14天病人外科血管再通组在1年的截肢率好于溶栓治疗组（0 vs 10%）[10]。

接受溶栓并随后需要进行外科手术的病人，比较事先没有接受溶栓治疗病人，56%的患者外科手术的复杂程度下降。溶栓后相对较差预后因素包括股腘动脉阻塞，糖尿病和严重的肢体缺血[10]。

急性动脉溶栓的原理是增加药物与血栓的接触面，提高局部药物浓度。

溶栓治疗（Thrombolytic therapy）对于急性（或许还有慢性）下肢动脉缺血是有用的方法。溶纤维蛋白药物被用于清除血凝块并使动脉再通。有各种不同的技术释放这些药物。究竟什么是最理想的溶纤维蛋白药物的灌注方式呢？因为技术和药物的进步是没有止境的，或许永远没有一个标准的答案，但目前的实验结果将在以下内容中得到阐述。

如果不考虑溶栓药物的选择，急性下肢动脉溶栓的技术包括：

1. 静脉途径药物灌注

2. 动脉内药物灌注

3. 低剂量灌注

4. 高剂量团注（bolus regimes）

5. 强制灌注技术（药物以高压脉冲方式间歇给药，以强迫药物进入血凝块，例如所谓脉冲式灌注（pulse spray）

6. 辅助药物治疗

7. 联合其它治疗，如血管成形术或外科手术

首先动脉内溶栓药物的灌注似乎比静脉途径的药物更有效。前者是将血管造影导管或专用的溶栓导管经皮置入血管内，虽然，虽然这种“高剂量”和“强制灌注”技术比“低剂量灌注”达到血管开放的时间减少，但也增加更多的出血并发症，并且30天的开通率或肢体救治的改善并没有增加。

1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007; 45 Suppl S:S5.

2. Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e669S.

3. Riggs P, Ouriel K. Thrombolysis in the treatment of lower extremity occlusive disease. Surg Clin North Am 1995; 75:633.
4. Huettl EA, Soulen MC. Thrombolysis of lower extremity embolic occlusions: a study of the results of the STAR Registry. Radiology 1995; 197:141.